Abstract IA020: Reprogramming of myogenic transcription factors in rhabdomyosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rhabdomyosarcoma, a pediatric malignancy with partial resemblance to undifferentiated skeletal muscle, is characterized by high expression of myogenic-lineage transcription factors such as MYOD1 and MYOG. Despite high expression of these transcription factors, which in normal muscle result in differentiation, RMS cells fail to differentiate, suggesting the presence of factors that inhibit their normal differentiation-promoting functions. In this talk, I will present data that the key muscle transcriptional regulator, SIX1, which in development activates the myogenic regulatory factors (MRFs) and promotes muscle differentiation, in fact inhibits differentiation in fusion-negative (FN) RMS. SIX1 holds FN-RMS cells in a progenitor-like state by altering the chromatin landscape and causing MYOD1, a key MRF, to preferentially bind to regulatory regions of genes permissive to growth rather than differentiation. Loss of SIX1 results in re-localization of MYOD1 to promoters/enhancers of genes associated with differentiation, and further results in increased binding of MYOG at such loci. Altered binding of MYOD1 and MYOG in response to SIX1 loss results in marked inhibition of RMS growth in vivo, via induction of differentiation. These data suggest that SIX1 acts as a master regulatory factor controlling the fate of RMS cells. Data will be presented that suggest dynamic actions of SIX1 and its co-factors throughout normal muscle differentiation, whereby high levels of SIX1 expressed in early muscle differentiation may mimic a transcriptional state seen in RMS. We hypothesize that the specific levels of SIX1, combined with a unique combination of transcriptional co-factors, reprogram genome-wide binding of MRFs to different promoter/enhancer sites at specific developmental time points, and that RMS is trapped in an early developmental state where SIX1 represses differentiation via genome-wide alterations in MRF binding that favor growth. Understanding the co-factors that work with SIX1 to alter chromatin state and MRF binding may enable the discovery of novel targets whose inhibition could serve as a relatively non-toxic treatment to restore normal developmental processes and inhibit RMS progression. Citation Format: Heide L. Ford, Jessica Y. Hsu, Etienne P. Danis, Stephanie Nance, Jenean H. O’Brien, Annika L. Gustafson, Veronica M. Wessells, Andrew E. Goodspeed, Jared C. Talbot, Sharon L. Amacher, Paul Jedlicka, Joshua C. Black, James C. Costello, Adam D. Durbin, Kristin B. Artinger. Reprogramming of myogenic transcription factors in rhabdomyosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr IA020.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».