Abstract A037: TT-00420, a novel kinase inhibitor potentially benefiting c-Myc amplified/overexpressed osteosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Osteosarcoma (OS) is the most common bone tumor in pediatric patients, whose effective therapies are of great unmet medical needs, particularly for those of high-risk features. c-Myc, a well-known oncogene, is commonly amplified/overexpressed in OS patients, contributes to dismal prognosis and associates with lower 5-year overall survival rate, which is also confirmed by our retrospective analysis for the correlation between c-Myc gene amplification/overexpression and patient prognosis in our patient cohort. TT-00420, a clinical-stage small molecule targeting Aurora A/B, VEGFRs, FGFRs, JAKs and CSF1R, has demonstrated down-regulation on c-Myc expression in TNBC studies. Moreover, as reported, Aurora kinases and c-Myc regulate each other back and forth, triggering maintenance of the malignant state. In this study, we examined the efficacy of TT-00420 in c-Myc-amplified/overexpressed OS. In pre-clinical clonogenic assay, TT-00420 significantly inhibited the colony formation in c-Myc-overexpressed OS cell lines in a dose-dependent manner. In MNNG/HOS cell line, we demonstrated that TT-00420 dramatically suppressed Aurora kinase pathway and blunted c-Myc protein expression level, indicating TT-00420 might down-regulate c-Myc by Aurora kinases inhibition. In pre-clinical in-vivo efficacy studies, 143B cells were injected into the medullary cavity of the tibia to make the orthotopic OS xenograft model. With 15 mg/kg/day treatment of TT-00420, tumor growth was obviously inhibited as compared to vehicle group. Immunohistochemistry (IHC) analyses in tumors revealed that TT-00420-treated tumors exhibited increased apoptosis with upregulated expression of cleaved caspase 3 (CC3) and H2AX, and significantly decreased proliferations with raised expression of Ki67. Moreover, in a c-Myc-overexpressed OS patient-derived xenograft (PDX) model from a male pediatric patient, 15 mg/kg/day TT-00420 dramatically blunted the tumor growth with a TGI of 87.6%. In China, an investigator-initiated trial is currently ongoing to evaluate the safety and tolerability of TT-00420 in OS patients with c-Myc overexpression (ChiCTR2000036618). Taken together, TT-00420 depicted robust anti-tumor activity in c-Myc overexpressed OS both in vitro and in vivo with downregulation of c-Myc expression, indicating its potential as a novel monotherapy for OS patients with c-Myc overexpression. Future clinical trial result is of great expectation. Citation Format: Yingqi Hua, Xiaoyan Qiang, Kai Tian, Yafei Jiang, Frank Wu, Peng Peng. TT-00420, a novel kinase inhibitor potentially benefiting c-Myc amplified/overexpressed osteosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr A037.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».