Abstract PR007: A single cysteine in PAX3-FOXO1 is relevant for transactivation and survival of rhabdomyosarcoma cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The fusion transcription factor PAX3-FOXO1 (P3F) is the major driver of alveolar rhabdomyosarcoma. Since these tumors are characterized by a mostly quiet mutational landscape and a paucity of druggable oncogenes, the fusion protein itself remains the most important drug target. Transcription factors are challenging proteins for drug development since they lack enzymatic activities and are, apart from DNA binding domains, largely intrinsically disordered. Identification of defined and possibly druggable structures in such proteins is therefore of great clinical interest. Towards this aim, we performed a CRISPR/Cas9-based domain screen in P3F-positive rhabdomyosarcoma cells and identified a small, structured and highly important domain within the transactivation domain of P3F. Further, we demonstrate that cysteine C793 located in this region is indispensable for target gene activation by P3F. Its mutation significantly reduced cell proliferation and induced differentiation of RMS cells. Mechanistically, we identified p300/CBP proteins as important co-factors and interactors of C793 that co-regulate a majority of P3F target genes. Their inhibition/degradation by small molecules efficiently reduces rhabdomyosarcoma cell survival. These data suggest that mainly one single amino acid drives oncogenicity of P3F and identify a potentially targetable structure within the fusion protein. Citation Format: Beat W. Schäfer, Katharina Benischke, Jakob Wurth, Dominik Laubscher, Quy A. Ngo, Sara Danielli, Marco Wachtel. A single cysteine in PAX3-FOXO1 is relevant for transactivation and survival of rhabdomyosarcoma cells [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr PR007.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».