Abstract A018: YAP signaling promotes resistance to MEK and AKT inhibition in NF1-related MPNSTs
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are a rare and deadly sarcoma with few therapeutic options that are the leading cause of death for patients with Neurofibromatosis Type 1 (NF1). MPNSTs are characterized by a large burden of genomic alterations, chemoresistance, and a 5-year survival rate of 25-50%. NF1 is the major negative regulator of RAS, therefore a hallmark of MPNSTs is deregulated RAS/MAPK signaling. To date, no targeted therapies have been approved for MPNST treatment, highlighting the need for an understanding of adaptive signaling mechanisms that drive resistance. The HIPPO pathway is a key regulator of organ growth and cellular differentiation and is a central driver of resistance to RAS pathway inhibition in other cancers. The key HIPPO effector, YAP1, interacts with RAS and AKT signaling pathways, creating alternate routes for resistance in multiple cancers. In our studies, we identified strong YAP activation in response to MEK and AKT inhibition in MPNST cell lines. Since YAP acts as a transcriptional co-activator through interaction with TEAD transcription factors, we proposed that targeting the Hippo pathway in MPNST will abrogate MAPK inhibitor resistance. To investigate tumor signaling responses and efficacy in vivo, we utilized 3 genomically distinct MPNST patient-derived xenograft (PDX) models. To assess drivers of MPNST resistance, we have developed a preclinical model of drug resistance that simulates clinical treatment schedules. Using a cross-over and a drug holiday design, we are able to evaluate patterns of response and resistance to resumed treatment. We observed distinctive responses to MEK and AKT inhibitors in each PDX line; however, the impact on MPNST growth was minimal with single agent treatment. Comparison of pathway activation between the “drug holiday” biopsies and the treatment endpoint, demonstrated distinct YAP and RAS (pERK) activation levels in resistant tumors. For example, strong YAP activation is observed in correlation with decreased pERK in resistant tumors. YAP activation was strongest at the invasive edge of viable tumor regions. Currently, we are evaluating the efficacy and signaling adaptations to investigate the underlying molecular mechanisms in these MPNST models. Overall, we have demonstrated the development of a clinically relevant model of MPNST resistance and a potential switch between RAS and YAP signaling that promotes resistance to MEK or AKT inhibition. Citation Format: Lauren McGee, Curt Essenburg, Lisa Turner, Angela Hirbe, Anwesha Dey, Jason Zbieg, Carrie Graveel, Matt Steensma. YAP signaling promotes resistance to MEK and AKT inhibition in NF1-related MPNSTs [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr A018.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».