Abstract IA005: On the use of stem cells to generate sarcomas in vitro models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Sarcomas are rare cancers arising in soft tissue and bone. They are difficult to diagnose and treat, with 38-48% mortality for this often young age group. It is now generally accepted that molecular changes in cancer open avenues for personalized medicine. However, to achieve this for sarcoma there are several challenges, as representative model systems are scarce. Moreover, sarcomas are heterogeneous and >70 sarcoma types are recognized. A simple dichotomy based on molecular pathways of simple versus complex genomics is often used as a conceptual framework. My group has used mesenchymal stem cells to generate a model for complex genome sarcomas such as osteosarcoma. Murine and canine mesenchymal stem cells (MSCs) can be used to model spontaneous malignant transformation towards sarcomas with complex genomics. These MSCs have an abnormal karyotype, many structural variants and point mutations at whole genome sequencing analysis, and form sarcomas (osteosarcoma, undifferentiated pleomorphic and spindle cell sarcoma) after injection into mice. Cross-species analysis reveals that p53 loss is an early event in sarcomagenesis, and MSCs with a knockout in Trp53 transform earlier compared to wild-type MSCs. In addition, loss of p16Ink4a is shown to be a driver of osteosarcomagenesis: the majority of spontaneously transformed murine MSCs has alterations in p15Ink4b, p16Ink4a, or p19Arf and knockout of these genes in MSCs results in accelerated transformation. Of interest, osteosarcoma cells with defective p16INK4A are sensitive to the CDK4/CDK6 inhibitor Palbociclib, suggesting that a subset of osteosarcoma patients with intact Rb, but defective p16 or overexpression of CDK4 and/or CDK6 (in total 20-23%) might benefit from CDK4/CDK6 inhibition. Bone and soft tissue tumors with a simple genome often carry chromosomal translocations. We have generated a model for pseudomyogenic hemangioendothelioma (PHE), a rare locally aggressive vascular tumor. PHE has a tumor-specific t(7;19)(q22;q13) translocation resulting in a SERPINE1-FOSB fusion. We used CRISPR/Cas9 to generate this fusion in induced pluripotent stem cells (hiPSCs), which were subsequently differentiated into ECs (hiPSC-ECs) to address this. Comparison of parental with PHE hiPSC-ECs shows invasive growth in mice after transplantation, and transcriptome analysis identifies PI3K-Akt and MAPK signaling pathways as possible therapeutic targets. The modified hiPSC-ECs thus recapitulate functional features of PHE and demonstrate how these stem cell based translocation models can be used to understand tumorigenic mechanisms and identify therapeutic targets. Citation Format: Judith V.M.G. Boveé. On the use of stem cells to generate sarcomas in vitro models [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr IA005.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».