Abstract IA026: Epigenetic and genomic features define distinct cellular states with possible therapeutic relevance in osteosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Osteosarcoma (OS) genome is characterized by aneuploidy and dramatic structural rearrangements often leading to copy number gain and loss. Currently, all patients with osteoblastic OS at diagnosis are treated with the same highly toxic chemotherapy and no clinically relevant subtypes have been identified. While there is significant heterogeneity at the genome level between patients, less is known regarding epigenetic heterogeneity and how this may impact critical phenotypes such as therapy response and metastasis. To characterize the osteosarcoma epigenome, we integrated ATAC-seq and RNA-seq across a unique set of patient samples, PDXs and PDX-derived cell lines obtained across the disease continuum and including biopsies, resections, and metastasis. ATACseq analysis revealed the presence of two distinct epigenetic cell states (C1 and C2). Associating the differential genomic regions to likely regulated genes, the enriched pathways of Cluster 1 (C1) are related to mesenchymal cell proliferation, skeletal system morphogenesis, osteoblast differentiation, and Wnt signaling pathway. In contrast, Cluster 2 (C2) enriched pathways are related to cell motility and migration, extracellular matrix organization and regulation of protein serine/threonine kinase activity. Furthermore, accessible chromatin regions were enriched for a distinct set of transcription factor binding sites. We then assessed whether these epigenetic states were associated with response to targeted therapies. We identified unique vulnerability of C1 cell lines to AURK inhibitors whereas C2 cell lines had evidence for upregulation of MAPK and were vulnerable to treatment with trametinib. ATACseq analysis of PDX and a limited number of patient samples confirmed that these subtypes of OS also likely exist in patient tumors. In parallel to these studies, we have also carried out extensive additional analysis of vulnerability of OS cell ines to a wide range of targeted therapies. We find evidence for significant response to several inhibitors of the ATR-WEE1-CHK1 pathway nominating this as a potential novel vulnerability for OS. Therapeutic relevance of these findings is currently being explores in an orthotopic metastasis model of OS. Overall, our findings may define new subtypes of osteosarcoma with unique therapeutic vulnerabilities. Citation Format: E. Alejandro Sweet-Cordero. Epigenetic and genomic features define distinct cellular states with possible therapeutic relevance in osteosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr IA026.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».