Population Pharmacokinetics and Exposure–Response Analyses of Ustekinumab in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Ustekinumab, a fully human immunoglobulin G1κ monoclonal antibody that antagonizes human interleukin-12/23p40, is an effective therapy for several immune-mediated inflammatory diseases, including Crohn's disease (CD). This work characterizes the population pharmacokinetic (PK) and exposure-response (E-R) relationships of ustekinumab in patients with CD using data from four Phase IIb/III clinical studies. METHODS: Serum ustekinumab concentration-time data from 1673 patients after IV and/or SC administration of ustekinumab were fitted simultaneously using nonlinear mixed effects modeling to develop a population PK model, which was subsequently used to evaluate simulation scenarios. Logistic regression E-R models were used to assess relationships between serum ustekinumab concentrations and clinical remission after induction (n = 1910) and maintenance (n = 387) treatment. FINDINGS: was 19 days, and bioavailability after SC administration was 78.3%. Ustekinumab clearance was not affected by coadministration of immunosuppressive agents or corticosteroids. Body weight, serum albumin, and C-reactive protein (CRP) concentrations, tumor necrosis factor (TNF) antagonist failure status, sex, race (Asian vs non-Asian), and anti-ustekinumab antibody status significantly affected ustekinumab disposition; however, the effects of these covariates on ustekinumab exposure were not clinically relevant. The population PK model predicts that a milligram/kilogram dosing approach will result in lower ustekinumab exposure in patients with lower body weight. A positive E-R relationship was established between ustekinumab concentration and efficacy outcomes. The treatment effect of ustekinumab after induction therapy was more pronounced among patients with higher baseline CRP concentrations relative to those with lower values. IMPLICATIONS: In patients with CD, ustekinumab disposition after IV and SC administration was biexponential and consistent with those in patients with ulcerative colitis. Prior treatment with TNF antagonists or the concomitant use of immunosuppressive agents or corticosteroids had no effect on ustekinumab disposition. None of the covariates that affected ustekinumab clearance had a clinically meaningful impact on ustekinumab exposure. E-R models support recommended posology of ustekinumab in adults with CD; however, an ∼6 mg/kg IV induction dose in pediatric patients with lower body weights may not provide exposure that matches that in adult patients. CLINICALTRIALS: gov identifiers: NCT00771667, NCT01369329, NCT01369342, and NCT01369355.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».