TRPM8 indicates poor prognosis in colorectal cancer patients and its pharmacological targeting reduces tumour growth in mice by inhibiting Wnt/β‐catenin signalling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background and Purpose Transient receptor potential melastatin type‐8 (TRPM8) is a cold‐sensitive cation channel protein belonging to the TRP superfamily of ion channels. Here, we reveal the molecular mechanism of TRPM8 and its clinical relevance in colorectal cancer (CRC). Experimental Approach TRPM8 expression and its correlation with the survival rate of CRC patients was analysed. To identify the key pathways and genes related to TRPM8 high expression, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analyses were conducted in CRC patients. TRPM8 functional role was assessed by using Trpm8 −/− mice in models of sporadic and colitis‐associated colon cancer. TRPM8 pharmacological targeting by WS12 was evaluated in murine models of CRC. Key Results TRPM8 is overexpressed in colon primary tumours and in CD326 + tumour cell fraction. TRPM8 high expression was related to lower survival rate of CRC patients, Wnt–Frizzled signalling hyperactivation and adenomatous polyposis coli down‐regulation. In sporadic and colitis‐associated models of colon cancer, either absence or pharmacological desensitization of TRPM8 reduced tumour development via inhibition of the oncogenic Wnt/β‐catenin signalling. TRPM8 pharmacological blockade reduced tumour growth in CRC xenograft mice by reducing the transcription of Wnt signalling regulators and the activation of β‐catenin and its target oncogenes such as C‐Myc and Cyclin D1 . Conclusion and Implications Human data provide valuable insights to propose TRPM8 as a prognostic marker with a negative predictive value for CRC patient survival. Animal experiments demonstrate TRPM8 involvement in colon cancer pathophysiology and its potential as a drug target for CRC.
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| Bras | Catégories | Devis d'étude | Confiance |
|---|---|---|---|
| gemma | aucune catégorie Domaine: non disponible · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Expérimental (laboratoire) | low |
| gpt | aucune catégorie Domaine: non disponible · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Expérimental (laboratoire) | high |
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéeÉtiqueté directement par 2 modèles lisant le dossier complet.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».