Alternative pathway dysregulation in tissues drives sustained complement activation and predicts outcome across the disease course in COVID‐19
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract Complement, a critical defence against pathogens, has been implicated as a driver of pathology in COVID‐19. Complement activation products are detected in plasma and tissues and complement blockade is considered for therapy. To delineate roles of complement in immunopathogenesis, we undertook the largest comprehensive study of complement in COVID‐19 to date, comprehensive profiling of 16 complement biomarkers, including key components, regulators and activation products, in 966 plasma samples from 682 hospitalized COVID‐19 patients collected across the hospitalization period as part of the UK ISARIC4C (International Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium) study. Unsupervised clustering of complement biomarkers mapped to disease severity and supervised machine learning identified marker sets in early samples that predicted peak severity. Compared to healthy controls, complement proteins and activation products (Ba, iC3b, terminal complement complex) were significantly altered in COVID‐19 admission samples in all severity groups. Elevated alternative pathway activation markers (Ba and iC3b) and decreased alternative pathway regulator (properdin) in admission samples were associated with more severe disease and risk of death. Levels of most complement biomarkers were reduced in severe disease, consistent with consumption and tissue deposition. Latent class mixed modelling and cumulative incidence analysis identified the trajectory of increase of Ba to be a strong predictor of peak COVID‐19 disease severity and death. The data demonstrate that early‐onset, uncontrolled activation of complement, driven by sustained and progressive amplification through the alternative pathway amplification loop is a ubiquitous feature of COVID‐19, further exacerbated in severe disease. These findings provide novel insights into COVID‐19 immunopathogenesis and inform strategies for therapeutic intervention.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle