Exploring the Genetic and Genomic Connection Underlying Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation and the Risk for Parkinson’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) represents a group of neurodegenerative disorders characterized by abnormal iron accumulation and the presence of axonal spheroids in the brain. In Parkinson’s Disease (PD), iron accumulation is a cardinal feature of degenerating regions in the brain and seems to be a key player in mechanisms that precipitate cell death. Objectives The aim of this present study was to comprehensively explore the genetic and genomic connection between NBIA and PD etiology. Methods We screened the presence of known and rare pathogenic mutations in autosomal dominant and recessive genes linked to NBIA in a total of 4,481 PD cases and 10,253 controls from the Accelerating Medicines Partnership Parkinsons’ Disease Program and the UKBiobank. We further examined whether a genetic burden of NBIA variants contributes to PD risk through single-gene, gene-set, and single-variant association analyses. To investigate the potential effect of NBIA gene expression on PD, we assessed publicly available expression quantitative trait loci (eQTL) data through Summary-based Mendelian Randomization and conducted transcriptomic analyses in blood of 1,886 PD cases and 1,285 controls. Results Out of 28 previously reported NBIA screened coding variants, four missense were found to be associated with PD risk at a nominal p value < 0.05 (p.T402M- ATP13A2 , p.T207M- FA2H , p.P60L- C19orf12 , p.C422S- PANK2 ). No enrichment of heterozygous variants in NBIA-related genes risk was identified in PD cases versus controls. Burden analyses did not reveal a cumulative effect of rare NBIA genetic variation on PD risk. Transcriptomic analyses suggested that DCAF17 is differentially expressed in blood from PD cases and controls. Conclusions Taking into account the very low mutation occurrence in the datasets and the lack of replication, our analyses suggest that NBIA and PD may be separate molecular entities, supporting the notion that the mechanisms underpinning iron accumulation in PD are likely not shared with NBIA. Elevated nigral iron levels may not contribute to PD etiology and may vary with anti-parkinsonian drugs used for treatment, environmental factors, or iron sequestration in tissue as a response to PD pathological change.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».