<i>kcna1a</i> mutant zebrafish as a model of episodic ataxia type 1 and epilepsy
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Objective KCNA1 mutations are associated with a rare neurological movement disorder known as episodic ataxia type 1 (EA1), with epilepsy as a common comorbidity. Current medications only provide partial relief to ataxia and/or seizures, making new drugs needed. Here, we investigate the utility of zebrafish kcna1a −/− as a model of EA1 with epilepsy by characterizing its phenotype and comparing the efficacy of the first-line therapy carbamazepine in kcna1a −/− zebrafish to Kcna1 −/− rodents. Methods We used CRISPR/Cas9 mutagenesis to introduce a mutation in the sixth segment of the zebrafish Kcna1 protein. Behavioral and electrophysiological assays were performed on kcna1a −/− larvae to assess ataxia- and epilepsy-related phenotypes. We also carried out real-time qPCRs to measure the transcript levels of brain hyperexcitability markers and bioenergetic profiling of kcna1a −/− larvae to evaluate their metabolic health. Carbamazepine efficacy was tested using behavioral assessments in kcna1a −/− zebrafish and seizure frequency in Kcna1 −/− mice. Results kcna1a −/− zebrafish showed uncoordinated movements and locomotor deficits. The mutants also exhibited impaired startle responses when exposed to light-dark flashes and acoustic stimulation. Extracellular field recordings and upregulated fosab transcript levels showed hyperexcitability of the kcna1a −/− brain. Further, vglut2a and gad1b transcript levels were altered, indicative of neuronal excitatory/inhibitory imbalance in the kcna1a −/− brain. Metabolic health was also compromised in kcna1a −/− as seen by a significant reduction in measures of cellular respiration. Notably, carbamazepine reduced the impaired startle response in kcna1a −/− zebrafish but had no effect on the seizure frequency in Kcna1 −/− mice, suggesting that this EA1 zebrafish model might better translate to human efficacy compared to rodents. Significance We conclude that zebrafish kcna1a −/− larvae show ataxia and epilepsy-related phenotypes and that they are responsive to carbamazepine treatment, consistent with EA1 patients. This study supports the notion that these zebrafish disease models can be useful for drug screening as well as studying the underlying disease biology. KEY POINTS Zebrafish kcna1a −/− larvae display dynamic behavioral changes, along with ataxia-like uncoordinated movements and brain hyperexcitability kcna1a −/− larvae have dysfunctional neuronal excitatory/inhibitory balance and perturbed metabolic health Similar to its effectiveness in patients, carbamazepine treatment improves behavioral deficits in kcna1a −/− larvae
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».