Enregistrement W4298138773 · doi:10.1038/s41586-022-05165-3

Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries

2022· review· en· W4298138773 sur OpenAlexaff

Aniket Mishra, Rainer Malik, Tsuyoshi Hachiya, Tuuli Jürgenson, Shinichi Namba, Daniel Posner, Frederick Kamanu, Masaru Koido, Quentin Le Grand, Mingyang Shi, Yunye He, Marios K. Georgakis, Ilana Caro, Kristi Krebs, Yi‐Ching Liaw, Felix Vaura, Kuang Lin, Bendik S. Winsvold, Vinodh Srinivasasainagendra, Livia Parodi, Hee‐Joon Bae, Ganesh Chauhan, Michael Chong, Liisa Tomppo, Rufus Akinyemi, Gennady V. Roshchupkin, Naomi Habib, Yon Ho Jee, Jesper Qvist Thomassen, Vida Abedi, Jara Cárcel‐Márquez, Marianne Nygaard, Hampton L. Leonard, Chaojie Yang, Ekaterina Yonova-Doing, Maria J. Knol, Adam Lewis, Renae Judy, Tetsuro Ago, Philippe Amouyel, Nicole D. Armstrong, Mark K. Bakker, Traci M. Bartz, David A. Bennett, Joshua C. Bis, Constance Bordes, Sigrid Børte, Anael Cain, Paul M. Ridker, Kelly Cho, Zhengming Chen, Carlos Cruchaga, John W. Cole, Phil L. de Jager, Rafael de Cid, Matthias Endres, Leslie Ecker Ferreira, Mirjam I. Geerlings, Natalie C. Gasca, Vilmundur Guðnason, Jun Hata, Jing He, Alicia K. Heath, Yuk‐Lam Ho, Aki S. Havulinna, Jemma C. Hopewell, Hyacinth I. Hyacinth, Michael Inouye, Mina A. Jacob, Christina Jeon, Christina Jern, Masahiro Kamouchi, Keith L. Keene, Takanari Kitazono, Steven J. Kittner, Takahiro Konuma, Amit Kumar, Paul Lacaze, Lenore J. Launer, Keon‐Joo Lee, Kaido Lepik, Jiang Li, Liming Li, Ani Manichaikul, Hugh S. Markus, Nicholas A. Marston, Thomas Meitinger, Braxton D. Mitchell, Felipe A. Montellano, Takayuki Morisaki, Thomas H. Mosley, Mike A. Nalls, Børge G. Nordestgaard, Martin O’Donnell, Yukinori Okada, N. Charlotte Onland-Moret, Bruce Ovbiagele, Annette Peters, Bruce M. Psaty, Stephen S. Rich, Jonathan Rosand, Marc S. Sabatine, Ralph L. Sacco, Danish Saleheen, Else Charlotte Sandset, Veikko Salomaa, Muralidharan Sargurupremraj, Makoto Sasaki, Claudia L. Satizábal, Carsten Oliver Schmidt, Atsushi Shimizu, Nicholas Smith, Kelly L. Sloane, Yoichi Sutoh, Yan V. Sun, Kozo Tanno, Steffen Tiedt, Turgut Tatlisumak, Nuria P. Torres‐Aguila, Hemant K. Tiwari, David‐Alexandre Trégouët, Stella Trompet, Anil M Tuladhar, Anne Tybjærg‐Hansen, Marion van Vugt, Riina Vibo, Shefali S. Verma, Kerri L. Wiggins, Patrik Wennberg, Daniel Woo, Peter W. F. Wilson, Huichun Xu, Qiong Yang, Kyungheon Yoon, Joshua C. Bis, Jin‐Moo Lee, Yu‐Ching Cheng, James F. Meschia, Wei Min Chen, Michèle M. Sale, Alan B. Zonderman, Michele K. Evans, James G. Wilson, Adolfo Correa, Matthew Traylor, Cathryn M. Lewis, Cara L. Carty, Alexander Reiner, Jeffrey Haessler, Carl D. Langefeld, Rebecca F. Gottesman, Kristine Yaffe, Yong Mei Liu, Charles Kooperberg, Leslie A. Lange, Karen L. Furie, Donna K. Arnett, Oscar R. Benavente, Raji P. Grewal, Leema Reddy Peddareddygari, Kristian Hveem, Sara Lindstrom, Lu Wang, Erin N. Smith, William Gordon, Astrid van Hylckama Vlieg, Mariza de Andrade, Jennifer A. Brody, Jack Pattee, Ben M. Brumpton, Pierre Suchon, Ming‐Huei Chen, Kelly A. Frazer, Constance Turman, Marine Germain, James W. MacDonald, Sigrid K. Brækkan, Sebastian M. Armasu, Nathan Pankratz, Rebecca D. Jackson, Jonas B. Nielsen, Franco Giulianini, Marja K. Puurunen, Manal Ibrahim, Susan R. Heckbert, Theo K. Bammler, Bryan M. McCauley, Kent D. Taylor, James S. Pankow, Alex P. Reiner, Maiken E. Gabrielsen, Jean-François Deleuze, Chris O’Donnell, Jihye Kim, Barbara McKnight, Peter Kraft, John‐Bjarne Hansen, Frits R. Rosendaal, John A. Heit, Weihong Tang, Pierre‐Emmanuel Morange, Andrew D. Johnson, Christopher Kabrhel, Ewoud J. van Dijk, Peter J. Koudstaal, Gert-Jan Luijckx, Paul J. Nederkoorn, Robert J van Oostenbrugge, Marieke C. Visser, Marieke J.H. Wermer, L. Jaap Kappelle, Tõnu Esko, Andres Metspalu, Reedik Mägi, Mari Nelis, Marguerite R. Irvin, Christopher Levi, Jane Maguire, Jordi Jiménez‐Conde, Pankaj Sharma, Cathie Sudlow, Kristiina Rannikmäe, Reinhold Schmidt, Agnieszka Slowik, Joanna Pera, Vincent Thijs, Andreea Ilinca, Olle Melander, Gunnar Engström, Kathryn M. Rexrode, Peter M. Rothwell, Tara M. Stanne, Julie A. Johnson, John Danesh, Adam S. Butterworth, Laura Heitsch, Giorgio B. Boncoraglio, Michiaki Kubo, Alessandro Pezzini, Arndt Rolfs, Anne‐Katrin Giese, David R. Weir, Owen A. Ross, Robin Lemmons, Martin Söderholm, Mary Cushman, Katarina Jood, Caitrin W. McDonough, Steven Bell, Birgit Linkohr, Tsong-Hai Lee, Jukka Putaala, Oscar L. Lopez, Xueqiu Jian, Ulf Schminke, Natàlia Cullell, Pilar Delgado, Laura Ibáñez, Jerzy Krupiński, Vasileios Lioutas, Koichi Matsuda, Joan Montaner, Elena Muiño, Jaume Roquer, Chloé Sarnowski, Naveed Sattar, Gerli Sibolt, Alexander Teumer, Loes C.A. Rutten‐Jacobs, Masahiro Kanai, Sólveig Grétarsdóttir, Natalia S. Rost, Salim Yusuf, Peter Almgren, Hakan Ay, Steve Bevan, Robert D. Brown, Caty Carrera, Julie E. Buring, Wei‐Min Chen, Ioana Cotlarciuc, Paul I. W. de Bakker, Anita L. DeStefano, Marcel den Hoed, Qing Duan, Stefan T. Engelter, Guido J. Falcone, Stefan Gustafsson, Ahamad Hassan, Elizabeth G. Holliday, George Howard, Fang‐Chi Hsu, Erik Ingelsson, Tamara B. Harris, Brett Kissela, Dawn Kleindorfer, Claudia Langenberg, Robin Lemmens, Didier Leys, Wei‐Yu Lin, Erik Lorentzen, Patrik K. E. Magnusson, Patrick F. McArdle, Sara L. Pulit, Kenneth Rice, Saori Sakaue, Bishwa R. Sapkota, Christian Tanislav, Gudmar Thorleifsson, U. Thorsteinsdottir, Christophe Tzourio, Cornelia M. van Duijn, James Walters, Nicholas J. Wareham, Najaf Amin, Hugo J. Aparicio, John Attia, Alexa Beiser, Claudine Berr, Mariana Bustamante, Valeria Caso, Seung Hoan Choi, Ayesha Chowhan, Jean‐François Dartigues, Hossein Delavaran, Marcus Dörr, Ian Ford, Wander S. Gurpreet, Anders Hamsten, Atsushi Hozawa, Martin Ingelsson, Motoki Iwasaki, Sara Kaffashian, Lalit Kalra, Ólafur Kjartansson, Manja Kloß, Daniel Labovitz, Cathy C. Laurie, Linxin Li, Lars Lind, Cecilia M. Lindgren, Makoto Hirata, Naoko Minegishi, Andrew P. Morris, Martina Müller‐Nurasyid, Bo Norrving, Soichi Ogishima, Eugenio Parati, Nancy L. Pedersen, Markus Perola, Silvana Pileggi, Raquel Rabionet, Iolanda Riba‐Llena, Marta Ribasés, José R. Romero, Anthony G. Rudd, Antti-Pekka Sarin, Sarju Ralhan, Mamoru Satoh, Norie Sawada, Ásgeir Sigurðsson, Albert V. Smith, O. Colin Stine, David J. Stott, Konstantin Strauch, Takako Takai, Hideo Tanaka, Emmanuel Touzé, Shoichiro Tsugane, André G. Uitterlinden, Einar Már Valdimarsson, Sven J. van der Lee, Kenji Wakai, Stephen R. Williams, Charles Wolfe, Quenna Wong, Taiki Yamaji, Dharambir K. Sanghera, Kari Stefansson, Nicolas Martinez‐Majander, Kenji Sobue, Carolina Soriano‐Tárraga, Henry Völzke, Onoja Akpa, Fred Stephen Sarfo, Albert Akpalu, Reginald Obiako, Kolawole Wahab, Godwin Osaigbovo, Lukman Owolabi, Morenikeji Komolafe, Carolyn Jenkins, Oyedunni Arulogun, Godwin Ogbole, Abiodun M. Adeoye, Joshua Akinyemi, Atinuke Agunloye, Adekunle Fakunle, Ezinne Uvere, Abimbola Olalere, Olayinka Adebajo, Junshi Chen, Robert Clarke, Rory Collins, Yu Guo, Chen Wang, Jun Lv, Richard Peto, Yiping Chen, Zammy Fairhurst-Hunter, Michael Hill, Alfred Pozarickij, Dan Schmidt, Becky Stevens, Iain Turnbull, Canqing Yu, Akiko Nagai, Yoishinori Murakami, Eric J. Shiroma, Sigurður Sigurðsson, Mohsen Ghanbari, Eric Boerwinkle, Bernard Fongang, Ruiqi Wang, M. Kamran Ikram, Uwe Völker, Karlijn F. de Laat, Anouk G.W. van Norden, Paul L.M. de Kort, Sarah E. Vermeer, Paul J.A.M. Brouwers, Rob A.R. Gons, Tom den Heijer, Gert W. van Dijk, Frank G. W. van Rooij, Anne Hege Aamodt, Anne Heidi Skogholt, Cristen J. Willer, Ingrid Heuch, Knut Hagen, Lars G. Fritsche, Linda M. Pedersen, Hanne Ellekjær, Wei Zhou, Amy E. Martinsen, Espen Saxhaug Kristoffersen, Laurent F. Thomas, Christoph Kleinschnitz, Stefan Frantz, Kathrin Ungethüm, Cristina Gallego-Fábrega, Miquel Lledós, Laia Llucià‐Carol, Tomás Sobrino, Francisco Campos, José Castillo, Juan F. Arenillas, Vı́ctor Obach, José Álvarez‐Sabín, Carlos A. Molina, Marc Ribó, Lucía Muñoz-Narbona, Elena López‐Cancio, Mónica Millán, Rosa Díaz-Navarro, Cristòfol Vives-Bauzá, Gemma Serrano‐Heras, Tomás Segura, Rajat Dhar, Raquel Delgado‐Mederos, Pol Camps‐Renom, Natàlia Blay, Lauro Sumoy, Joan Martí‐Fábregas, Peter Schnohr, Gorm Boje Jensen, Marianne Benn, Shoaib Afzal, Pia R. Kamstrup, Jessica van Setten, Sander W. van der Laan, Jet M. J. Vonk, Bong‐Jo Kim, Sami Curtze, Marjaana Tiainen, Janne Kinnunen, Vilas Menon, Chengran Yang, Florence Saillour-Glenisson, Simon Gravel, Iona Y. Millwood, Christian Gieger, Toshiharu Ninomiya, Hans J. Grabe, J. Wouter Jukema, Ina L. Rissanen, Daniel Strbian, Young Jin Kim, Pei-Hsin Chen, Ernst Mayerhofer, Joanna M. M. Howson, Hieab H.H. Adams, Sylvia Wassertheil‐Smoller, Kaare Christensen, M. Arfan Ikram, Tatjana Rundek, Bradford B. Worrall, G.M. Lathrop, Moeen Riaz, Eleanor M. Simonsick, Janika Kõrv, Paulo Henrique Condeixa de França, Ramin Zand, Kameshwar Prasad, Ruth Frikke‐Schmidt, Thomas Liman, Karl Georg Hæusler, Ynte M. Ruigrok, Peter U. Heuschmann, W. T. Longstreth, Keum Ji Jung, Lisa Bastarache, Guillaume Paré, Scott M. Damrauer, Daniel I. Chasman, Jerome I. Rotter, John‐Anker Zwart, Teemu Niiranen, Myriam Fornage, Yung‐Po Liaw, Sudha Seshadri, Israel Fernández‐Cadenas, Robin Walters, Christian T. Ruff, Mayowa Owolabi, Jennifer E. Huffman, Lili Milani, Martin Dichgans, Stéphanie Debette

Notice bibliographique

RevueNature · 2022

Typereview

Langueen

DomaineBiochemistry, Genetics and Molecular Biology

ThématiqueGenetic Associations and Epidemiology

Établissements canadiensMcGill Genome CentreImpactMcGill UniversityPopulation Health Research InstituteMcMaster UniversityUniversity of TorontoUniversity Health NetworkUniversity of British ColumbiaOntario Brain InstituteThrombosis and Atherosclerosis Research Institute

Organismes subventionnairesFaculty of Medicine and Health, University of SydneyNational Heart, Lung, and Blood InstituteErasmus Universitair Medisch Centrum RotterdamCenter for Clinical and Translational Science, Ohio State UniversityOhio State UniversityUniversity of TokyoAgence Nationale de la RechercheUniversiteit MaastrichtUniversiteit van AmsterdamMedical Research CouncilLeids Universitair Medisch CentrumUniversiteit LeidenStatens Serum InstitutUniversity of BristolInstitut National de la Santé et de la Recherche MédicaleInstitut National de Recherche pour l'Agriculture, l'Alimentation et l'EnvironnementNational Human Genome Research InstituteAmsterdam University Medical CentersU.S. National Library of MedicineNational Institute of Neurological Disorders and StrokeBritish Heart FoundationWellcome TrustNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney DiseasesNorges Teknisk-Naturvitenskapelige UniversitetUniversity of WashingtonLundbeckfondenMassachusetts General HospitalUniversity of MinnesotaNational Institute on AgingNational Institute for Health and Care ResearchUniversitair Medisch Centrum GroningenMcKnight FoundationMaastricht Universitair Medisch CentrumUniversity of California, San DiegoU.S. Department of Veterans Affairs

Mots-clésGenome-wide association studyStroke (engine)Genetic associationGeneticsBiologyMedicineBioinformaticsGeneSingle-nucleotide polymorphismGenotype

DOI10.1038/s41586-022-05165-3

Résumé

récupéré en direct d'OpenAlex

Abstract Previous genome-wide association studies (GWASs) of stroke — the second leading cause of death worldwide — were conducted predominantly in populations of European ancestry 1,2 . Here, in cross-ancestry GWAS meta-analyses of 110,182 patients who have had a stroke (five ancestries, 33% non-European) and 1,503,898 control individuals, we identify association signals for stroke and its subtypes at 89 (61 new) independent loci: 60 in primary inverse-variance-weighted analyses and 29 in secondary meta-regression and multitrait analyses. On the basis of internal cross-ancestry validation and an independent follow-up in 89,084 additional cases of stroke (30% non-European) and 1,013,843 control individuals, 87% of the primary stroke risk loci and 60% of the secondary stroke risk loci were replicated ( P < 0.05). Effect sizes were highly correlated across ancestries. Cross-ancestry fine-mapping, in silico mutagenesis analysis 3 , and transcriptome-wide and proteome-wide association analyses revealed putative causal genes (such as SH3PXD2A and FURIN ) and variants (such as at GRK5 and NOS3 ). Using a three-pronged approach 4 , we provide genetic evidence for putative drug effects, highlighting F11, KLKB1, PROC, GP1BA, LAMC2 and VCAM1 as possible targets, with drugs already under investigation for stroke for F11 and PROC. A polygenic score integrating cross-ancestry and ancestry-specific stroke GWASs with vascular-risk factor GWASs (integrative polygenic scores) strongly predicted ischaemic stroke in populations of European, East Asian and African ancestry 5 . Stroke genetic risk scores were predictive of ischaemic stroke independent of clinical risk factors in 52,600 clinical-trial participants with cardiometabolic disease. Our results provide insights to inform biology, reveal potential drug targets and derive genetic risk prediction tools across ancestries.

Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.

Comment cette classification a été obtenuedéplier

Prédiction machine sur la base complète

Imitation des enseignants

Ni prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.

score de la tête « metaresearch » (Codex)0,007

score de la tête « metaresearch » (Gemma)0,014

Version: metacan-v3-hybrid-931329e0061cStatut de validation: machine_predicted_unvalidated

Catégories candidatesaucune

Catégories consensuellesaucune

DomaineSignal candidat: aucune · Signal consensuel: aucune

Devis d'étudeSignal candidat: Revue systématique · Signal consensuel: aucune

GenreSignal candidat: Synthèse · Signal consensuel: aucune

Score de désaccord entre enseignants0,007

Score d'incertitude au seuil0,035

Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)

Catégorie	Codex	Gemma
Métarecherche	0,007	0,014
Méta-épidémiologie (sens strict)	0,001	0,000
Méta-épidémiologie (sens large)	0,001	0,001
Bibliométrie	0,002	0,002
Études des sciences et des technologies	0,000	0,001
Communication savante	0,003	0,001
Science ouverte	0,001	0,001
Intégrité de la recherche	0,001	0,001
Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger)	0,004	0,001

Scores machine (provisoires)

Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.

Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.

Tête enseignante Opus0,014

Tête enseignante GPT0,315

Écart entre enseignants0,301 · la distance entre les deux têtes enseignantes sur ce seul travail

Statut de validationscore_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle

Classification

machine, non validée

Prédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.

Les modèles n’ont appliqué aucune catégorie : rien dans la taxonomie ne correspondait à ce travail.

Devis d'étudeRevue systématique

Domainenon disponible

GenreSynthèse

Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».

En bref

Citations603

Publié2022

Routes d'admission1

Résumé présentoui

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