AASLD Abstracts 220-442
Notice bibliographique
Résumé
Background: Autocrine expression of Interleukin-6 (IL-6) contributes to cholangiocarcinoma growth. IL-6 can modulate the expression of miRNA involved in tumor growth, and can also alter the expression of DNA methyltransferase 1 (DNMT-1). Alterations in DNMT-1 can epigenetically regulate the expression of tumor suppressor genes. Thus, our aim was to evaluate the role of IL-6 dependent miRNA on modulation of DNMT-1 and tumor suppressor gene expression in cholangiocarcinoma. Methods: Mz-ChA-1, KMCH-1, TFK-1 malignant and H69 nonmalignant cholangiocytes were used. Tumor cells were stably transfected to over-express IL-6. miRNA profiling was performed using a microarray and the expression of selected mature miRNA verified using real-time PCR. Luciferase reporter constructs were used to assess direct effects of miRNA at sites on DNMT-1 3'-UTR. Precursors to miRNA were used to enhance cellular expression. miRNA target prediction was performed using PicTar and Miranda databases. DNMT-1, p16INK4A and Rassf1a expression were assessed by western blot analysis. Results: miR-148a, miR-152 and miR-301 have sequence complementarity to the 3'-UTR of DNMT-1. Relative to non-malignant H69 cells, expression of miR-148a, miR-152 and miR-301 was decreased in Mz-ChA-1 cells by 0.25 0.03-fold, 0.23 0.02fold, and 0.07 0.01-fold. Similar changes were noted in KMCH-1 and TFK cells. Expression of both miR-148a and miR-152 was decreased in IL-6 over-expressing tumor cells compared to controls in vitro (miR-148a: 0.2 0.1-fold; miR-152: 0.1 0.1-fold) and in tumor cell xenografts in vivo (miR-148a: 0.6 0.1-fold; miR-152: 0.6 0.1-fold). There was a concomitant decrease in several methylation-sensitive tumor suppressor genes including Rassf1a, and p16INK4a. DNMT-1 was verified as a direct target for miR-148a and miR-152. miR-148a decreased DNMT-1 expression by 75 2% in Mz-ChA-1 and 62 9% in KMCH-1 cells, and reduced cell proliferation in both cell lines. miR-152 also reduced prolfieration and decreased DNMT-1 expression by 58 6 % and 62 9% in Mz-ChA-1 and KMCH-1 cells respectively. Enforced expression of either miR-148a or miR-152 also increased expression of Rassf1a and p16INK4a activation. Summary and Conclusions: We report for the first time that IL-6 can (a) regulate DNMT1 expression by modulation of microRNAs miR-148a and miR-152, and (b) alter the expression of methylation dependent tumor suppressor genes Rassf1a and p16INK4a. These studies provide a direct link between IL-6 and epigenetic regulation of oncogenic pathways and justify targeting IL-6 for the prevention or treatment of cholangiocarcinoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».