AASLD Abstracts 220-442
Notice bibliographique
Résumé
Background: Autocrine expression of Interleukin-6 (IL-6) contributes to cholangiocarcinoma growth.IL-6 can modulate the expression of miRNA involved in tumor growth, and can also alter the expression of DNA methyltransferase 1 (DNMT-1).Alterations in DNMT-1 can epigenetically regulate the expression of tumor suppressor genes.Thus, our aim was to evaluate the role of IL-6 dependent miRNA on modulation of DNMT-1 and tumor suppressor gene expression in cholangiocarcinoma.Methods: Mz-ChA-1, KMCH-1, TFK-1 malignant and H69 nonmalignant cholangiocytes were used.Tumor cells were stably transfected to over-express IL-6.miRNA profiling was performed using a microarray and the expression of selected mature miRNA verified using real-time PCR.Luciferase reporter constructs were used to assess direct effects of miRNA at sites on DNMT-1 3'-UTR.Precursors to miRNA were used to enhance cellular expression.miRNA target prediction was performed using PicTar and Miranda databases.DNMT-1, p16INK4A and Rassf1a expression were assessed by western blot analysis.Results: miR-148a, miR-152 and miR-301 have sequence complementarity to the 3'-UTR of DNMT-1.Relative to non-malignant H69 cells, expression of miR-148a, miR-152 and miR-301 was decreased in Mz-ChA-1 cells by 0.25 ± 0.03-fold, 0.23 ± 0.02fold, and 0.07 ± 0.01-fold.Similar changes were noted in KMCH-1 and TFK cells.Expression of both miR-148a and miR-152 was decreased in IL-6 over-expressing tumor cells compared to controls in vitro (miR-148a: 0.2 ± 0.1-fold; miR-152: 0.1 ± 0.1-fold) and in tumor cell xenografts in vivo (miR-148a: 0.6 ± 0.1-fold; miR-152: 0.6 ± 0.1-fold).There was a concomitant decrease in several methylation-sensitive tumor suppressor genes including Rassf1a, and p16INK4a.DNMT-1 was verified as a direct target for miR-148a and miR-152.miR-148a decreased DNMT-1 expression by 75 ± 2% in Mz-ChA-1 and 62 ± 9% in KMCH-1 cells, and reduced cell proliferation in both cell lines.miR-152 also reduced prolfieration and decreased DNMT-1 expression by 58 ± 6 % and 62 ± 9% in Mz-ChA-1 and KMCH-1 cells respectively.Enforced expression of either miR-148a or miR-152 also increased expression of Rassf1a and p16INK4a activation.Summary and Conclusions: We report for the first time that IL-6 can (a) regulate DNMT1 expression by modulation of microRNAs miR-148a and miR-152, and (b) alter the expression of methylation dependent tumor suppressor genes Rassf1a and p16INK4a.These studies provide a direct link between IL-6 and epigenetic regulation of oncogenic pathways and justify targeting IL-6 for the prevention or treatment of cholangiocarcinoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,714 | 0,618 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; l’étiquette directe de Gemma et le classifieur distillé Codex s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».