Glutamate and GABAA receptor crosstalk mediates homeostatic regulation of neuronal excitation in the mammalian brain
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract Maintaining a proper balance between the glutamate receptor-mediated neuronal excitation and the A type of GABA receptor (GABA A R) mediated inhibition is essential for brain functioning; and its imbalance contributes to the pathogenesis of many brain disorders including neurodegenerative diseases and mental illnesses. Here we identify a novel glutamate-GABA A R interaction mediated by a direct glutamate binding of the GABA A R. In HEK293 cells overexpressing recombinant GABA A Rs, glutamate and its analog ligands, while producing no current on their own, potentiate GABA-evoked currents. This potentiation is mediated by a direct binding at a novel glutamate binding pocket located at the α + /β − subunit interface of the GABA A R. Moreover, the potentiation does not require the presence of a γ subunit, and in fact, the presence of γ subunit significantly reduces the potency of the glutamate potentiation. In addition, the glutamate-mediated allosteric potentiation occurs on native GABA A Rs in rat neurons maintained in culture, as evidenced by the potentiation of GABA A R-mediated inhibitory postsynaptic currents and tonic currents. Most importantly, we found that genetic impairment of this glutamate potentiation in knock-in mice resulted in phenotypes of increased neuronal excitability, including decreased thresholds to noxious stimuli and increased seizure susceptibility. These results demonstrate a novel cross-talk between excitatory transmitter glutamate and inhibitory GABA A R. Such a rapid and short feedback loop between the two principal excitatory and inhibitory neurotransmission systems may play a critical homeostatic role in fine-tuning the excitation-inhibition balance (E/I balance), thereby maintaining neuronal excitability in the mammalian brain under both physiological and pathological conditions.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
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| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
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