Dose Frequency Ranging Pharmacokinetic Study of Tenofovir-Emtricitabine After Directly Observed Dosing in Healthy Volunteers to Establish Adherence Benchmarks (HPTN 066)
Notice bibliographique
Résumé
Oral preexposure prophylaxis (PrEP) trials report disparate efficacy attributed to variable adherence. HPTN 066 was conducted to establish objective, quantitative benchmarks for discrete, regular levels of adherence using directly observed dosing of tenofovir (TFV) disoproxil fumarate (TDF)/emtricitabine (FTC). Healthy, HIV-uninfected men and women were randomized to one of four oral regimens of fixed-dose TDF 300 mg/FTC 200 mg tablet for 5 weeks with all doses observed: one tablet weekly (one/week), one tablet twice weekly (two/week), two tablets twice weekly (four/week), or one tablet daily (seven/week). Trough serum TFV and FTC, peripheral blood mononuclear cell (PBMC), and CD4+ TFV-diphosphate (TFV-DP) and FTC-triphosphate (FTC-TP) concentrations were determined throughout dosing and 2 weeks after the last dose. Rectosigmoidal, semen, and cervicovaginal samples were collected for drug assessment at end of dosing and 2 weeks later in a subset of participants. The 49 enrolled participants tolerated the regimens well. All regimens achieved steady-state concentrations by the second dose for serum TFV/FTC and by 7 days for PBMC TFV-DP/FTC-TP. Steady-state median TFV-DP predose concentrations demonstrated dose proportionality: one/week 1.6 fmol/106 PBMCs, two/week 9.1, four/week 18.8, seven/week, 36.3. Further, TFV-DP was consistently quantifiable 2 weeks after the last dose for the ≥4/week regimens. Adherence benchmarks were identified using receiver operating characteristic curves, which had areas under the curve ≥0.93 for all analytes in serum and PBMCs. Intersubject and intrasubject coefficients of variation (%CV) ranged from 33% to 63% and 14% to 34%, respectively, for all analytes in serum and PBMCs. Steady-state PBMC TFV-DP was established earlier and at lower concentrations than predicted and was the only analyte demonstrating predose concentration dose proportionality. Steady-state daily dosing serum TFV and PBMC TFV-DP was consistent with highly effective PrEP clinical trials. HPTN 066 provides adherence benchmarks for oral TFV/FTC regimens to assist interpreting study outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».