Design, synthesis and structure-activity relationship studies of 3-phenylpyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-ones as amyloid aggregation and cholinesterase inhibitors with antioxidant activity
Notice bibliographique
Résumé
A group of novel fused tricyclic derivatives based on a pyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one ring scaffold possessing a C3 phenyl substituent were designed, synthesized and evaluated as multi-target-directed-ligands (MTDLs) for Alzheimer's disease (AD). The biochemical assays were carried out to determine their inhibition activity toward i) amyloid peptide aggregation (Aβ40 and Aβ42), ii) acetyl and butyrylcholinesterase (AChE and BuChE) enzyme inhibition and iii) evaluation of their antioxidant properties. These studies identified several 3-phenylpyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one derivatives that exhibited multi-targeting activity capable of preventing amyloid aggregation (Aβ40 and Aβ42 inhibition range = 10–89.5% at 25 μM), inhibition of cholinesterase enzymes (AChE and BuChE IC50 range = 1.6–21 μM) and antioxidant activity (24–55% inhibition at 25 μM). The lead compound 5i (3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one), exhibited multi-targeting activity with excellent inhibition of Aβ40 and Aβ42 aggregation (85% and 90% inhibition at 25 μM), dual inhibition of human cholinesterase enzymes (hAChE IC50 = 7.5 μM; hBuChE IC50 ∼ 15 μM) and antioxidant property (∼39% inhibition at 25 μM). Compound 5i did not exhibit toxicity in mouse HT22 mouse hippocampal neuronal cells at 25 μM. In addition, 5i was able to prevent Aβ42 mediated cytotoxicity in the mouse hippocampal neuronal HT22 cells (77% cell viability). In the in vitro PAMPA-BBB permeation assay, compound 5i and 5a showed permeability values Pe = 2.25 × 10−6 cm/s and 6.20 × 10−6 cm/s respectively, suggesting their ability to get into brain. These structure-activity studies demonstrate that the fused tricyclic pyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one template is capable of binding to Aβ (Aβ40 and Aβ42), and human cholinesterase enzymes (hAChE and hBuChE), and that a C3 3,4-diOMe-phenyl is a novel Aβ-binding pharmacophore that can be incorporated in the design of anti-AD agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».