Mechanism of dual pharmacological correction and potentiation of human CFTR
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Cystic fibrosis (CF) is caused by mutations in a chloride channel called the human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (hCFTR). We used cryo-EM global conformational ensemble reconstruction to characterize the mechanism by which the breakthrough drug VX445 (Elexacaftor) simultaneously corrects both protein-folding and channel-gating defects caused by CF mutations. VX445 drives hCFTR molecules harboring the gating-defective G551D mutation towards the open-channel conformation by binding to a site in the first transmembrane domain. This binding interaction reverses the usual pathway of allosteric structural communication by which ATP binding activates channel conductance, which is blocked by the G551D mutation. Our ensemble reconstructions include a 3.4 Å non-native structure demonstrating that detachment of the first nucleotide-binding domain of hCFTR is directly coupled to local unfolding of the VX445 binding site. Reversal of this unfolding transition likely contributes to its corrector activity by cooperatively stabilizing NBD1 and the transmembrane domains of hCFTR during biogenesis. Summary Cryo-EM global conformational ensemble reconstruction has been used to characterize the mechanism-of-action of a breakthrough pharmaceutical that corrects fatal protein-folding and channel-gating defects in the human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR).
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».