HDAC inhibitors suppress protein poly(ADP-ribosyl)ation and DNA repair protein levels and phosphorylation status in hematologic cancer cells: Implications for their use in combination with PARP inhibitors and chemotherapeutic drugs
Notice bibliographique
Résumé
// Benigno C. Valdez 1 , Yago Nieto 1 , Bin Yuan 1 , David Murray 2 and Borje S. Andersson 1 1 Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA 2 Department of Experimental Oncology, Cross Cancer Institute, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 1Z2, Canada Correspondence to: Benigno C. Valdez, email: bvaldez@mdanderson.org Keywords: poly(ADP-ribosyl)ation; HDAC inhibitors; PARP inhibitors; chemotherapy; hematologic malignancy Received: August 05, 2022 Accepted: September 22, 2022 Published: October 14, 2022 Copyright: © 2022 Valdez et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited. ABSTRACT The therapeutic efficacy of histone deacetylase inhibitors (HDACi) for hematologic malignancies and solid tumors is attributed to their ability to remodel chromatin, normalize dysregulated gene expression, and inhibit repair of damaged DNA. Studies on the interactions of HDACi with PARP inhibitors in hematologic cancers are limited, especially when combined with chemotherapeutic agents. Exposure of hematologic cancer cell lines and patient-derived cell samples to various HDACi resulted in a significant caspase-independent inhibition of protein PARylation, mainly catalyzed by PARP1. HDACi affected the expression of PARP1 at the transcription and/or post-translation levels in a cell line-dependent manner. HDACi-mediated inhibition of PARylation correlated with decreased levels and phosphorylation of major proteins involved in DNA repair. Combination of HDAC and PARP1 inhibitors provided synergistic cytotoxicity, which was further enhanced when combined with a chemotherapeutic regimen containing gemcitabine, busulfan and melphalan as observed in lymphoma cell lines. Our results indicate that the anti-tumor efficacy of HDACi is partly due to down-regulation of PARylation, which negatively affects the status of DNA repair proteins. This repair inhibition, combined with the high levels of oxidative and DNA replication stress characteristic of cancer cells, could have conferred these hematologic cancer cells not only with a high sensitivity to HDACi but also with a heightened dependence on PARP and therefore with extreme sensitivity to combined HDACi/PARPi treatment and, by extension, to their combination with conventional DNA-damaging chemotherapeutic agents. The observed synergism of these drugs could have a major significance in improving treatment of these cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».