Apabetalone, a BET inhibitor, attenuates inflammation induced by viral RNA mimetic and reduces SARS-CoV-2 spike protein binding regardless of variants
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background/Introduction Hyperinflammatory responses to SARS-CoV-2 can cause myocarditis and cardiac dysfunction including congestive heart failure [1]. SARS-CoV-2 RNA induces type I interferon (IFN-I), activating IFN regulatory factors (IRFs) and downstream IFN stimulated genes (ISGs) to initiate inflammatory processes. SARS-CoV-2 variants may develop immune escape, undercutting benefits of vaccinations. These challenges highlight the need of variant-independent therapies to improve COVID-19 outcomes. Apabetalone is an epigenetic BD2-selective BET inhibitor in phase 3 trials for cardiovascular disease [2]. Apabetalone has the potential to treat COVID-19. It counters inflammatory signals caused by cytokine storm (CS), preventing cardiac dysfunction associated with severe COVID-19 symptoms in cardiac organoids [3]. It also downregulates angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression, the main host cell receptor for SARS-CoV-2 spike protein thus impeding propagation of wild-type SARS-CoV-2 [3,4]. Purpose 1) Evaluate apabetalone's effect on inflammatory processes induced by viral-RNA mimetic in human lung cells; 2) Assess apabetalone's ability to prevent binding of the highly contagious delta variant spike protein to human lung cells. Methods Inflammatory gene expression was examined by real-time PCR in apabetalone treated human bronchial epithelial cells (Calu-3) stimulated with poly I:C, a well-accepted viral RNA mimetic that elicits inflammatory signals similar to SARS-CoV-2 RNA [5]. Binding of SARS-CoV-2 delta or wild-type spike protein to apabetalone treated Calu-3 cells was determined by flow cytometry. Results In Calu-3 cells, apabetalone dose-dependently downregulated poly I:C induced transcription of key COVID-19 associated cytokines (IL6, CXCL10, CCL2) to a similar extent as baricitinib (up to 86%, p<0.0001), an anti-inflammatory agent in emergency use for COVID-19 treatment. Moreover, apabetalone but not baricitinib diminished IL1B mRNA levels (up to 66%, p<0.0001). Apabetalone and baricitinib opposed poly I:C induced expression of IFNB1 (an IFN-I), IRF1 and IRF9 (upstream regulators) as well as IFIT1 and IFIT2 (downstream ISGs that regulate CXCL10 expression; up to 90%, p<0.0001). Clinically relevant doses of apabetalone did not alter expression of anti-viral IFITM2, an ISG that blocks SARS-CoV-2, particularly omicron, endosomal entry [6]. Therefore, apabetalone counters the expression of inflammatory factors with roles in CS and IFN-I signaling in response to poly I:C. Additionally, apabetalone reduced delta and wild-type spike protein binding to unstimulated Calu-3 cells (up to 72%, p<0.0001). Conclusions Apabetalone's dual anti-viral and anti-inflammatory mechanism positions it as a variant-independent COVID-19 therapeutic. Together with an established safety profile from >2000 treatment-years with apabetalone, the data provide rationale for an ongoing clinical trial (NCT04894266) which includes analysis of cardiac damage. Funding Acknowledgement Type of funding sources: Private company. Main funding source(s): Resverlogix Corp
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».