Structure-based design of a phosphotyrosine-masked covalent ligand targeting the E3 ligase SOCS2
Notice bibliographique
Résumé
The Src homology 2 (SH2) domain is present in many proteins that bind to phosphotyrosine (pY) post translational modifications in partner proteins to trigger downstream signalling. Since pY-driven protein-protein interactions can sustain disease, SH2 domains have long been the focus of small-molecule ligand discovery efforts, but have been stymied by the poor drug-like properties of phosphate and its mimetics. Here, we have used structure-based design to target the SH2 domain of the suppressor of cytokine signalling 2 (SOCS2) – the substrate recognition subunit of a Cullin5 RING E3 ligase. Starting from the highly ligand-efficient pY amino acid, a fragment growing approach improved binding affinities in the nanomolar range. During the course optimization campaign, in one of our co-crystal structures we observed serendipitous modification of Cys111 at a flexible variable loop distal from the phosphate binding site. This inspired the rational design of a cysteine-directed electrophilic covalent inhibitor MN551. A prodrug strategy using a pivaloyloxymethyl (POM) protecting group aided cell permeability and its rapid unmasking inside the cell enabled efficient and selective covalent engagement of SOCS2. We qualify MN551 and its masked analogue MN714 as covalent inhibitors of SOCS2, that could find attractive applications as chemical probes to understand the biology of SOCS2 and its CRL5 complex, and as covalent E3 ligase handles in proteolysis targeting chimera (PROTACs) to induce targeted protein degradation. More broadly, this work provides a blueprint for developing and exploiting pY-based small molecules to target other SH2 domains.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».