Tmem65 is critical for the structure and function of the intercalated discs in mouse hearts
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The intercalated disc (ICD) is a unique membrane structure that is indispensable to normal heart function, yet its structural organization is not completely understood. Previously, we showed that the ICD-bound transmembrane protein 65 (Tmem65) was required for connexin43 (Cx43) localization and function in cultured mouse neonatal cardiomyocytes. Here, we investigate the functional and cellular effects of Tmem65 reductions on the myocardium in a mouse model by injecting CD1 mouse pups (3–7 days after birth) with recombinant adeno-associated virus 9 (rAAV9) harboring Tmem65 shRNA, which reduces Tmem65 expression by 90% in mouse ventricles compared to scrambled shRNA injection. Tmem65 knockdown (KD) results in increased mortality which is accompanied by eccentric hypertrophic cardiomyopathy within 3 weeks of injection and progression to dilated cardiomyopathy with severe cardiac fibrosis by 7 weeks post-injection. Tmem65 KD hearts display depressed hemodynamics as measured echocardiographically as well as slowed conduction in optical recording accompanied by prolonged PR intervals and QRS duration in electrocardiograms. Immunoprecipitation and super-resolution microscopy demonstrate a physical interaction between Tmem65 and sodium channel β subunit (β1) in mouse hearts and this interaction appears to be required for both the establishment of perinexal nanodomain structure and the localization of both voltage-gated sodium channel 1.5 (NaV1.5) and Cx43 to ICDs. Despite the loss of NaV1.5 at ICDs, whole-cell patch clamp electrophysiology did not reveal reductions in Na+ currents but did show reduced Ca2+ and K+ currents in Tmem65 KD cardiomyocytes in comparison to control cells. We conclude that disrupting Tmem65 function results in impaired ICD structure, abnormal cardiac electrophysiology, and ultimately cardiomyopathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».