Calcineurin Inhibitors Synergize with Manogepix to Kill Diverse Human Fungal Pathogens
Notice bibliographique
Résumé
Invasive fungal infections have mortality rates of 30–90%, depending on patient co-morbidities and the causative pathogen. The frequent emergence of drug resistance reduces the efficacy of currently approved treatment options, highlighting an urgent need for antifungals with new modes of action. Addressing this need, fosmanogepix (N-phosphonooxymethylene prodrug of manogepix; MGX) is the first in a new class of gepix drugs, and acts as a broad-spectrum, orally bioavailable inhibitor of the essential fungal glycosylphosphatidylinositol (GPI) acyltransferase Gwt1. MGX inhibits the growth of diverse fungal pathogens and causes accumulation of immature GPI-anchored proteins in the fungal endoplasmic reticulum. Relevant to the ongoing clinical development of fosmanogepix, we report a synergistic, fungicidal interaction between MGX and inhibitors of the protein phosphatase calcineurin against important human fungal pathogens. To investigate this synergy further, we evaluated a library of 124 conditional expression mutants covering 95% of the genes encoding proteins involved in GPI-anchor biosynthesis or proteins predicted to be GPI-anchored. Strong negative chemical-genetic interactions between the calcineurin inhibitor FK506 and eleven GPI-anchor biosynthesis genes were identified, indicating that calcineurin signalling is required for fungal tolerance to not only MGX, but to inhibition of the GPI-anchor biosynthesis pathway more broadly. Depletion of these GPI-anchor biosynthesis genes, like MGX treatment, also exposed fungal cell wall (1→3)-β-D-glucans. Taken together, these findings suggest the increased risk of invasive fungal infections associated with use of calcineurin inhibitors as immunosuppressants may be mitigated by their synergistic fungicidal interaction with (fos)manogepix and its ability to enhance exposure of immunostimulatory glucans.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».