A CACNA1C variant associated with cardiac arrhythmias provides mechanistic insights in the calmodulation of L-type Ca2+ channels
Notice bibliographique
Résumé
We recently reported the identification of a de novo single nucleotide variant in exon 9 of CACNA1C associated with prolonged repolarization interval. Recombinant expression of the glycine to arginine variant at position 419 produced a gain in the function of the L-type Ca V 1.2 channel with increased peak current density and activation gating but without significant decrease in the inactivation kinetics. We herein reveal that these properties are replicated by overexpressing calmodulin (CaM) with Ca V 1.2 WT and are reversed by exposure to the CaM antagonist W-13. Phosphomimetic (T79D or S81D), but not phosphoresistant (T79A or S81A), CaM surrogates reproduced the impact of CaM WT on the function of Ca V 1.2 WT. The increased channel activity of Ca V 1.2 WT following overexpression of CaM was found to arise in part from enhanced cell surface expression. In contrast, the properties of the variant remained unaffected by any of these treatments. Ca V 1.2 substituted with the α-helix breaking proline residue were more reluctant to open than Ca V 1.2 WT but were upregulated by phosphomimetic CaM surrogates. Our results indicate that (1) CaM and its phosphomimetic analogs promote a gain in the function of Ca V 1.2 and (2) the structural properties of the first intracellular linker of Ca V 1.2 contribute to its CaM-induced modulation. We conclude that the CACNA1C clinical variant mimics the increased activity associated with the upregulation of Ca V 1.2 by Ca 2+ –CaM, thus maintaining a majority of channels in a constitutively active mode that could ultimately promote ventricular arrhythmias.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».