Genome-wide Analysis of Rare Haplotypes Associated with Breast Cancer Risk: Discovery, Replication, and Generalizability Evaluation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract While numerous common variants have been linked to breast cancer (BCa) risk, they explain only partially the total BCa heritability. Inference from the Nordic population-based twin data indicates that rare high-risk loci are the chief determinant of BCa risk. Here, we use haplotypes, rather than single variants, to identify rare high-risk loci for BCa. With computationally phased genotypes from 181,034 white British women in the UK Biobank, we conducted a genome-wide haplotype-BCa association analysis using sliding windows of 5-500 consecutive array-genotyped variants. In the discovery stage, haplotype associations with BCa risk were evaluated retrospectively in the pre-study-enrollment portion of data including 5,487 BCa cases. BCa hazard ratios (HRs) for additive haplotypic effects were estimated using Cox regression. Our replication analysis included women free of BCa at enrollment, of whom 3,524 later developed BCa. This two-stage analysis detected 13 rare loci (frequency <1%), each associated with an appreciable BCa risk increase (discovery: HRs=2.84-6.10, P-value<5×10 −8 ; replication: HRs=2.08-5.61, P-value<0.01). In contrast, the variants that formed these rare haplotypes individually exhibited much smaller effects. Functional annotation revealed extensive cis-regulatory DNA elements in BCa-related cells underlying the replicated rare haplotypes. Using phased, imputed genotypes from 30,064 cases and 25,282 controls in the DRIVE OncoArray case-control study, six of the 13 rare-loci associations proved generalizability (odds ratio estimates: 1.48-7.67, P-value<0.05). This study demonstrates the complementary advantage of utilizing rare haplotypes to capture novel risk loci and possible discoveries of more genetic elements contributing to BCa heritability once large, germline whole-genome sequencing data become available.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,033 | 0,044 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».