Modeling adult <scp>COX</scp>‐2 cerebrospinal fluid pharmacokinetics to inform pediatric investigation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aim Hysteresis is reported between plasma concentration and analgesic effect from nonsteroidal anti‐inflammatory drugs. It is possible that the temporal delay between plasma and CSF nonsteroidal anti‐inflammatory drugs mirrors this hysteresis. The temporal relationship between plasma and CSF concentrations of COX‐inhibitors (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib) has been described. The purpose of this secondary data analysis was to develop a compartmental model for plasma and CSF disposition of these COX‐2 inhibitors. Methods Plasma and CSF concentration‐time profiles and protein binding data in 10 adult volunteers given oral celecoxib 200 mg, valdecoxib 40 mg and rofecoxib 50 mg were available for study. Nonlinear mixed effects models with a single plasma compartment were used to link a single CSF compartment with a transfer factor and an equilibration rate constant (Keq). To enable predictive modeling in pediatrics, celecoxib pharmacokinetics were standardized using allometry. Results Movement of all three unbound plasma COX‐2 drugs into CSF was characterized by a common equilibration half‐time (T1/2keq) of 0.84 h. Influx was faster than efflux and a transfer scaling factor of 2.01 was required to describe conditions at steady‐state. Estimated celecoxib clearance was 49 (95% CI 34–80) L/h/70 kg and the volume of distribution was 346 (95% CI 237–468) L/70 kg. The celecoxib absorption half‐time was 0.35 h with a lag time of 0.62 h. Simulations predicted a 70‐kg adult given oral celecoxib 200 mg with maintenance 100 mg twice daily would have a mean steady‐state total (bound and unbound) plasma concentration of 174 μg L−1 and CSF concentration of 1.1 μg L−1. A child (e.g., 25 kg, typically 7 years) given oral celecoxib 6 mg kg−1 with maintenance of 3 mg kg−1 twice daily would have 282 and 1.7 μg L−1 mean plasma and CSF concentrations, respectively. Conclusions Transfer of unbound COX‐2 inhibitors from plasma to CSF compartment can be described with a delayed effect model using an equilibration rate constant to collapse observed hysteresis. An additional transfer factor was required to account for passage across the blood–brain barrier. Use of a target concentration strategy for dose and consequent plasma (total and unbound) and CSF concentration prediction could be used to inform pediatric clinical studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».