IKAROS and AIOLOS activate AP-1 transcriptional complexes and are essential for natural killer cell development
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ikaros family transcription factors regulate lymphocyte biology and are targets of the immunomodulatory imide drugs (IMiDs) for hematological maligancies. Ikaros (Ikzf1/IKZF1) is the most broadly expressed family member in lymphocytes, yet its role in innate lymphopoiesis was unknown. Here we used conditional gene inactivation to reveal that Ikaros is required for normal NK cell development. Ikzf1-null NK cells had impaired IL-15 signaling, manifesting in reduced proliferation and enhanced apoptosis. Cish and Socs2, known negative regulators of IL-15 signaling are increased in Ikzf1-null NK cells and are direct targets of Ikaros-mediated repression. Ikzf1-null NK cells have extensive transcriptional alterations with a striking reduction in expression of genes encoding AP-1 transcriptional complexes as well as a compensatory increase in Ikaros-family members, Ikzf2 and Ikzf3. Deletion of both Ikzf1 and Ikzf3 in NK cells further reduced AP-1 gene expression culminating in a complete loss of peripheral NK cells in mice. Inactivation of Ikaros-family members in human NK cells also impaired their fitness and function, while genetic screens revealed a co-dependency on IKZF1 and individual AP-1 genes in hematopoietic cell survival, suggesting that IMiDs induce apoptosis of malignant IKZF1/3-dependent cells by ablating AP-1 transcriptional activity. Collectively we show the Ikaros-family are novel regulators of cytokine responsiveness and essential for promoting AP-1 transcriptional activity required for NK cell development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».