1350 AI/ML-driven discovery of Collagen Triple Helix Repeat-Containing 1, CTHRC1, a novel proteoglycan for disruption of stromal barriers and enhancement of immunotherapy responses in desmoplastic tumors
Notice bibliographique
Résumé
Background While checkpoint inhibitors (CPIs) such as anti-CTLA-4 and anti-PD-1/L1 have demonstrated efficacy in many solid tumor indications, those with high stromal presence have been difficult to treat. We aimed to use a proprietary machine learning/artificial intelligence platform to identify novel stromal targets that, upon targeting, will relieve this immunosuppressive barrier and increase CPI responsiveness in difficult-to-treat indications. Methods Based on bioinformatic analysis using a large single-cell RNA atlas, we assessed cancer-associated fibroblasts (CAFs)/fibroblastic cells in cancer tissue for the identification of novel targets, including proteoglycans. Antibodies were generated by immunization of humanized mice. Lead antibodies demonstrated potent in vitro activity in inhibiting cell adhesion and reducing survival of pancreatic cancer cells in CAF conditioned media. We assessed efficacy and PD (flow cytometry and IHC) in the EMT6 orthotopic tumor model in immunocompetent mice. Results Analysis of a large single-cell RNA atlas spanning many solid tumors identified CTHRC1 as one of the most upregulated CAF targets in the genome. CTHRC1 was also highly associated with CAFs from immune-excluded and desert-like tumor samples. Finally, we also find that CTHRC1 is highly expressed by both cancer cells and CAFs within the tumor, in key indications such as breast, ovarian, and pancreatic, with the potential for Fc-mediated depletion of both tumor and fibroblast cells. Profiling by scRNAseq of syngeneic tumor cells identified EMT6 breast cancer model as representative of human tumor, mirroring both CAF and tumor CTHRC1 expression. Assessment of efficacy demonstrated monotherapy activity with strong combination activity and enhanced survival when we combined anti-CTHRC1 mAbs with anti-PD-1. Conclusions We have identified CTHRC1 as a novel proteoglycan expressed by both CAFs and tumor cells that appears to be an ideal target for inhibiting of stromal barrier function with therapeutic monoclonal antibodies that may also serve as ideal for targeting payloads to the tumor microenvironment. These data demonstrate the power of large scRNA atlases for novel target ID and show the potential of breaking down stromal barriers in opening up tumor microenvironments to immune attack. Ethics Approval Animal studies were conducted in accordance with an Animal Use Protocol 6323.3 approved by the University Health Network Animal Care Committee.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».