ProxyBind: A compendium of binding sites for proximity-induced pharmacology
Notice bibliographique
Résumé
Proximity-induced pharmacology (ProxPharm) is a novel paradigm in drug discovery where a small molecule brings two proteins in close proximity to elicit a signal, generally from one protein onto another. The potential of ProxPharm compounds as a new therapeutic modality is firmly established by proteolysis targeting chimeras (PROTACs) that bring an E3 ubiquitin ligase in proximity to a target protein to induce ubiquitination and subsequent degradation of the target. The concept can be expanded to induce other post-translational modifications via the recruitment of different types of protein-modifying enzymes. To survey the human proteome for opportunities in proximity pharmacology, we systematically mapped non-catalytic drug binding pockets on the structure of protein-modifying enzymes available from the Protein Databank. In addition to binding sites exploited by previously reported ProxPharm compounds, we identified putative ligandable non-catalytic pockets in 236 kinases, 45 phosphatases, 37 deubiquitinases, 14 methyltransferases, 11 acetyltransferases, 13 glycosyltransferases, 4 deacetylases, 7 demethylases and 2 glycosidases, including cavities occupied by chemical matter that may serve as starting points for future ProxPharm compounds. This systematic survey confirms that proximity pharmacology is a versatile modality with largely unexplored and promising potential and reveals novel opportunities to pharmacologically rewire molecular circuitries. All data is available from the ProxyBind database at https://polymorph.sgc.utoronto.ca/proxybind/index.php.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,004 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,005 | 0,006 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,005 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,005 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,057 | 0,043 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».