Establishing a quantitative framework for regulatory interpretation of genetic toxicity dose–response data: Margin of exposure case study of 48 compounds with both in vivo mutagenicity and carcinogenicity dose–response data
Notice bibliographique
Résumé
Quantitative relationships between carcinogenic potency and mutagenic potency have been previously examined using a benchmark dose (BMD)-based approach. We extended those analyses by using human exposure data for 48 compounds to calculate carcinogenicity-derived and genotoxicity-derived margin of exposure values (MOEs) that can be used to prioritize substances for risk management. MOEs for 16 of the 48 compounds were below 10,000, and consequently highlighted for regulatory concern. Of these, 15 were highlighted using genotoxicity-derived (micronucleus [MN] dose-response data) MOEs. A total of 13 compounds were highlighted using carcinogenicity-derived MOEs; 12 compounds were overlapping. MOEs were also calculated using transgenic rodent (TGR) mutagenicity data. For 10 of the 12 compounds examined using TGR data, the results similarly revealed that mutagenicity-derived MOEs yield regulatory decisions that correspond with those based on carcinogenicity-derived MOEs. The effect of benchmark response (BMR) on MOE determination was also examined. Reinterpretation of the analyses using a BMR of 50% indicated that four out of 15 compounds prioritized using MN-derived MOEs based on a default BMR of 5% would have been missed. The results indicate that regulatory decisions based on in vivo genotoxicity dose-response data would be consistent with those based on carcinogenicity dose-response data; in some cases, genotoxicity-based decisions would be more conservative. Going forward, and in the absence of carcinogenicity data, in vivo genotoxicity assays (MN and TGR) can be used to effectively prioritize substances for regulatory action. Routine use of the MOE approach necessitates the availability of reliable human exposure estimates, and consensus regarding appropriate BMRs for genotoxicity endpoints.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».