Generation of DNA Methylation Signatures and Classification of Variants in Rare Neurodevelopmental Disorders Using EpigenCentral
Notice bibliographique
Résumé
There are more than 700 genes that encode proteins that function in epigenetic regulation and chromatin modification. Germline variants in these genes (typically heterozygous) are associated with rare neurodevelopmental disorders (NDDs) characterized by growth abnormalities and intellectual and developmental delay. Advancements in next-generation sequencing have dramatically increased the detection of pathogenic sequence variants in genes encoding epigenetic machinery associated with NDDs and, concurrently, the number of clinically uninterpretable variants classified as variants of uncertain significance (VUS). Recently, DNA methylation (DNAm) signatures, disorder-specific patterns of DNAm change, have emerged as a functional tool that provides insights into disorder pathophysiology and can classify pathogenicity of variants in NDDs. To date, our group and others have identified DNAm signatures for more than 60 Mendelian neurodevelopmental disorders caused by variants in genes encoding epigenetic machinery. There is broad interest in both the research and clinical communities to develop and catalog DNAm signatures in rare NDDs, but there are challenges in optimizing study design considerations and availability of platforms that integrate bioinformatics tools with the appropriate statistical framework required to analyze genome-wide DNAm data. We previously published EpigenCentral, a platform for analysis of DNAm data in rare NDDs. In this article, we utilize the published Weaver syndrome dataset to provide step-by-step protocols for using EpigenCentral for exploratory analysis to identify DNAm signatures and for classification of NDD variants. We also provide important considerations for experimental design and interpretation of DNAm results. © 2022 Wiley Periodicals LLC. Basic Protocol 1: Exploratory analysis to identify disorder-specific DNAm signatures Basic Protocol 2: Classification of variants associated with neurodevelopmental disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».