Reconstitution of an N-AChR from Brugia malayi, an evolved change in acetylcholine receptor accessory protein requirements in filarial parasites
Notice bibliographique
Résumé
Neurotransmission is an important target for anthelmintic drugs, where receptor characteristics and response can be examined through reconstitution ex vivo in Xenopus laevis oocytes. The homomeric ACR-16 nicotine sensitive acetylcholine receptors (N-AChRs) of several helminth species have been characterized in this way. Our efforts to reconstitute the N-AChR from the clade III filarial parasite, Brugia malayi using similar conditions, initially produced no detectable response. A robust response to acetylcholine is obtained from the closely related clade III parasite Ascaris suum, suggesting that specific changes have occurred between Ascaris and Brugia. N-AChRs from three species intermediate between A. suum and B. malayi were characterized to provide information on the cause. Maximal response to acetylcholine did not change abruptly, consistent with a discrete event, but rather decreased progressively from A. suum through Dracunculus medinensis, Gonglylonema pulchrum and Thelazia callipaeda. Receptor responses to the characteristic nicotine, and other agonists were generally similar. The decrease in maximal current did correlate with a delayed time to reach larger response. Together, this suggested that the failure to reconstitute the B. malayi N-AChR was one extreme of a progressive decrease and that an issue with synthesis of the receptor in oocytes was responsible. Addition of accessory proteins EMC-6, NRA-2 and NRA-4, in addition to RIC-3, produced a small, but measurable B. malayi N-AChR response. Pharmacological properties of a chimeric B. malayi N-AChR were equivalent to the other species, confirming the receptor response remains unchanged while its production is increasingly dependent on accessory proteins. One possibility is that loss of many subunits for acetylcholine receptors from the filarial nematode genome is linked to new subunit combinations that lead to such a dependence. This novel phylogenetic approach allowed the first characterization of a B. malayi AChR ex vivo and in doing so, provides a framework for the successful characterization of other receptors that have yet to be reconstituted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».