CTNI-53. PNOC014: PHASE IB STUDY RESULTS OF DAY101(TOVORAFENIB) FOR CHILDREN WITH LOW-GRADE GLIOMAS (LGGS) AND OTHER RAS/RAF/MEK/ERK PATHWAY-ACTIVATED TUMORS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND Pharmacokinetic modeling for previously reported phase 1A data of pan-RAF inhibitor DAY101 in RAS/RAF/MEK/ERK pathway-altered tumors suggested a correlation between higher doses and improved efficacy without clear safety data. The protocol was amended to explore differential dosing across different body surface areas (BSA). METHODS Eligible patients were < 25 years old with radiographically recurrent/progressive RAS/RAF/MEK/ERK pathway-altered tumors. We applied a novel modification of a TITE-BOIN design to determine recommended phase 2 dosing of oral, weekly DAY101 in evaluable patients within two BSA subgroups: ≤ 1.5 m2 or > 1.5 m2. Target toxicity probability was closest to 20%. We tested 420 and 530 mg/m2. Dose limiting toxicities (DLTs) were determined within Cycle 1. Evaluable patients had either ‘complete’ or ‘partial’ information. Complete information meant patient had a DLT or received 3 of 4 planned doses with no DLT. Partial information meant patient received only 1 or 2 doses or did not complete the DLT observation period. Three patients with complete information at a given dose level were required before dose escalation. The primary endpoint driving dose escalation was time from start of Cycle 1 to first DLT or, if no DLT, time from start of Cycle 1 to minimum of date of last contact or end of Cycle 1. RESULTS We treated 35 eligible patients: 21 KIAA1549:BRAF-, 9 BRAFV600E-, 4 novel RAF- and one FGFR1-altered tumors. Histologically, cohort included 30 LGGs, 4 high grade gliomas and 1 soft tissue sarcoma. There were 6 DLTs: 3 in each BSA subgroup, all at 530 mg/m2/dose, all grade 3, and 5 known side effects ( 2 fatigue, 3 rash, 1 menorrhagia). CONCLUSIONS Oral weekly DAY101 is well tolerated. The TITE model recommends 530 mg/m2/dose PO weekly for patients with BSA < 1.5m2 and 420 mg/m2/dose PO weekly for patients with BSA >1.5m2.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».