Exposure-Response Analysis Supports a Lower Dose of Venetoclax in t(11;14)-Positive Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients When Combined with Daratumumab and Dexamethasone
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Venetoclax is a first in class BCL2 inhibitor approved for treatment of CLL and AML and is currently under investigation in other hematological malignancies including multiple myeloma (MM). This analysis aimed to select the optimal venetoclax dose in combination with daratumumab and dexamethasone (VenDd) in t(11;14)-positive relapsed/refractory MM patients using data from Study M15-654 (NCI: NCT03314181) which evaluated VenDd versus bortezomib in combination with daratumumab and dexamethasone (DVd). Methods: 66 subjects (47 receiving VenDd and 19 in the control arm receiving DVd) enrolled in Study NCI: NCT03314181 were included in the analysis. A population pharmacokinetic model was developed and individual subject venetoclax exposures (average area under the concentration time curve [AUCavg] and steady state AUC [AUCss] were determined using the individual post hoc empirical Bayes parameter estimates. The effect of the following covariates on the relationships for the efficacy and safety endpoints were evaluated: number of prior therapies, cytogenetic risk, international staging system (ISS) stage, t(11;14) status, bortezomib co-administration, and daratumumab route of administration. Kaplan-Meier curves and Cox proportional hazards models were used to describe the relationship between venetoclax exposures (AUCavg or AUCss) and progression free survival (PFS). Quartile plots and logistic regression models were used to describe the relationship between venetoclax exposure (AUCavg or AUCss) and the other efficacy and safety endpoints. Results: Exposure-response analysis demonstrated that compared to the control arm, venetoclax resulted in higher response rates (very good partial response or better [≥VGPR] and complete response or better [≥CR]) and longer PFS (PFS data not mature at time of analysis). Within the VenDd treatment arms, evaluating the exposure-response relationships over the venetoclax exposure range in patients receiving 400 mg or 800 mg venetoclax demonstrated that higher venetoclax exposures were not associated with an improved efficacy profile (PFS or ≥VGPR and ≥CR rates) compared to subjects with lower venetoclax exposures. While both 400 mg and 800 mg venetoclax were generally tolerated, higher venetoclax exposures (AUCavg and AUCss) trended with higher rates of treatment-emergent serious adverse events (any grade), and Grade ≥3 treatment-emergent adverse events (AUCss only). Higher venetoclax exposures were not associated with higher rates of Grade ≥2 infections, Grade ≥3 infections or Grade ≥3 neutropenia. Additionally, no other significant covariates were identified for any of the efficacy or safety endpoints evaluated. Conclusion: Exposure-response analyses support the selection and evaluation of the 400 mg QD dosing of venetoclax in combination with daratumumab and dexamethasone in t(11;14)-positive relapsed/refractory MM subjects in future studies. This is a lower dose than that selected for venetoclax when combined only with dexamethasone in t(11;14)-positive relapsed/refractory MM patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».