A First in Class, Open-Label, First-in-Human, Phase I Trial of Daily Oral Pclx-001
Notice bibliographique
Résumé
Background: Myristoylation regulates numerous membrane-bound signal transduction pathways important in cancer biology. This modification is catalyzed by N-myristoyltransferases 1 and 2 (NMT1 and NMT2). PCLX-001 is an oral small molecule with high affinity for both NMT proteins (IC50 of 5nM and 8nM, respectively) with high bioavailability. In vitro, cell lines of hematologic cancer origin were exquisitely sensitive to PCLX-001. PCLX-001 regressed subcutaneous tumors in murine xenograft models derived from lymphoma cell lines, as well as in a patient derived xenograft model from a patient with refractory DLBCL. The primary objective of this study is to determine the MTD and/or recommended phase II dose, safety, tolerability, and pharmacokinetics of PCLX-001 as a single agent in patients with refractory lymphomas and advanced solid tumors. Methods and Results: We are accruing to a multicenter, open-label, phase I dose-escalation study of daily oral PCLX-001 comprised of two parts (dose escalation and dose expansion). Eligible patients have histologically-confirmed advanced solid tumor or B-cell lymphomas who have failed prior therapy and/or are not eligible for therapies; ages ≥ 18 years; adequate organ function; life expectancy of at least 12 weeks; and measurable disease. Dose escalation has proceeded through 20 mg, 40 mg, 70 mg and 100 mg with each cohort achieving dose proportional pharmacokinetics without dose limiting toxicity. Three patients have been treated at each dose level of 20 mg, 40 mg, and 70 mg and five patients were treated in the 100 mg cohort. To date no dose limiting toxicities, neutropenia, or other safety signals have been observed. Noncompartmental pharmacokinetic analyses demonstrate an apparent terminal half-life of 8.5+/- 3h, rapid achievement of steady state and no PCLX-001 accumulation or induction of metabolism. PCLX-001 trough plasma concentrations at the higher dose cohorts exceed the EC90 required to inhibit cultured hematologic cells. Dose expansion in twenty patients with relapsed/refractory B-cell lymphoma will follow identification of the PCLX-001 maximally tolerated dose. Conclusions: Our results support the ongoing development of PCLX-001 as an oral, daily anticancer therapy. Updated study results will be presented, summarizing the safety and efficacy outcomes in PCLX-001 treated patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».