A gradient of force generation at rest differentiates cardiomyopathy outcomes with variants of actin located at the same residue
Notice bibliographique
Résumé
The calcium sensitivity hypothesis helps explain the development of different forms of cardiomyopathy: increased sensitivity to calcium in cardiac sarcomeres leads to hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and decreased sensitivity results in dilated cardiomyopathy (DCM). This hypothesis has driven the development of next generation drugs targeting sarcomere proteins to correct the amount of force generated as a result of changes in calcium sensitivity (e.g. mavacamten decreases cardiac myosin activity to treat HCM). Characterization of variants of cardiac actin (ACTC) found in patients with HCM or DCM has generally supported the calcium sensitivity hypothesis. Of interest are two different substitution mutations at R312 on ACTC: R312H leads to DCM, while R312C was found in patients with HCM. To determine how changes in the same codon on the same gene lead to different disease phenotypes, we characterized recombinant R312H- and R312C-ACTC variant proteins. Both variants exhibited the same change in calcium sensitivity, suggesting that a factor other than calcium sensitivity is responsible for disease differentiation. We observed a gradient of increased residual myosin activity with R312-ACTC variant proteins under relaxing conditions which may trigger different disease development. Our findings suggest that factors other than calcium sensitivity may contribute to cardiomyopathy development and should be considered when planning treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».