Pyruvate dehydrogenase phosphatase 1 (<scp>PDP1</scp>) stimulates <scp>HIF</scp> activity by supporting histone acetylation under hypoxia
Notice bibliographique
Résumé
Cancer cells, when exposed to the hypoxic tumour microenvironment, respond by activating hypoxia-inducible factors (HIFs). HIF-1 mediates extensive metabolic re-programming, and expression of HIF-1α, its oxygen-regulated subunit, is associated with poor prognosis in cancer. Here we analyse the role of pyruvate dehydrogenase phosphatase 1 (PDP1) in the regulation of HIF-1 activity. PDP1 is a key hormone-regulated metabolic enzyme that dephosphorylates and activates pyruvate dehydrogenase (PDH), thereby stimulating the conversion of pyruvate into acetyl-CoA. Silencing of PDP1 down-regulated HIF transcriptional activity and the expression of HIF-dependent genes, including that of PDK1, the kinase that phosphorylates and inactivates PDH, opposing the effects of PDP1. Inversely, PDP1 stimulation enhanced HIF activity under hypoxia. Alteration of PDP1 levels or activity did not have an effect on HIF-1α protein levels, nuclear accumulation or interaction with its partners ARNT and NPM1. However, depletion of PDP-1 decreased histone H3 acetylation of HIF-1 target gene promoters and inhibited binding of HIF-1 to the respective hypoxia-response elements (HREs) under hypoxia. Furthermore, the decrease of HIF transcriptional activity upon PDP1 depletion could be reversed by treating the cells with acetate, as an exogenous source of acetyl-CoA, or the histone deacetylase (HDAC) inhibitor trichostatin A. These data suggest that the PDP1/PDH/HIF-1/PDK1 axis is part of a homeostatic loop which, under hypoxia, preserves cellular acetyl-CoA production to a level sufficient to sustain chromatin acetylation and transcription of hypoxia-inducible genes.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».