Discovery of a Flavonoid FM04 as a Potent Inhibitor to Reverse P-Glycoprotein-Mediated Drug Resistance in Xenografts and Improve Oral Bioavailability of Paclitaxel
Notice bibliographique
Résumé
Biotransformation of flavonoid dimer FD18 resulted in an active metabolite FM04. It was more druggable because of its improved physicochemical properties. FM04 (EC50 = 83 nM) was 1.8-fold more potent than FD18 in reversing P-glycoprotein (P-gp)-mediated paclitaxel (PTX) resistance in vitro. Similar to FD18, FM04 chemosensitized LCC6MDR cells towards multiple anticancer drugs by inhibiting the transport activity of P-gp and restoring intracellular drug levels. It stimulated the P-gp ATPase by 3.3-fold at 100 μM. Different from FD18, FM04 itself was not a transport substrate of P-gp and presumably, it cannot work as a competitive inhibitor. In the human melanoma MDA435/LCC6MDR xenograft, the co-administration of FM04 (28 mg/kg, I.P.) with PTX (12 mg/kg, I.V.) directly modulated P-gp-mediated PTX resistance and caused a 56% (*, p < 0.05) reduction in tumor volume without toxicity or animal death. When FM04 was administered orally at 45 mg/kg as a dual inhibitor of P-gp/CYP2C8 or 3A4 enzymes in the intestine, it increased the intestinal absorption of PTX from 0.2% to 14% in mice and caused about 57- to 66-fold improvement of AUC as compared to a single oral dose of PTX. Oral co-administration of FM04 (45 mg/kg) with PTX (40, 60 or 70 mg/kg) suppressed the human melanoma MDA435/LCC6 tumor growth with at least a 73% (***, p < 0.001) reduction in tumor volume without serious toxicity. Therefore, FM04 can be developed into a novel combination chemotherapy to treat cancer by directly targeting the P-gp overexpressed tumors or potentiating the oral bioavailability of P-gp substrate drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».