Notice bibliographique
Résumé
A sodium channel blocker mexiletine (MEX) is used to treat chronic pain, myotonia and some arrhythmias. Mutations in the pore domain (PD) of voltage-gated sodium channels differently affect tonic block (TB) and use-dependent block (UDB) by MEX. Previous studies identified several MEX-sensing residues in the hNav1.5 channel and demonstrated that the channel block by MEX increases with activation of the voltage-sensing domain III (VSDIII), whereas MEX stabilizes the activated state of VSDIII. Structural rationales for these observations are unclear. Here, Monte Carlo (MC) energy minimizations were used to dock MEX and its more potent analog, Thio-Me2, into the hNav1.5 cryo-EM structure with activated VSDs and presumably inactivated PD. Computations yielded two ensembles of ligand binding poses in close contacts with known MEX-sensing residues in helices S6III, S6IV and P1IV. In both ensembles, the ligand NH3 group approached the cation-attractive site between backbone carbonyls at the outer-pore bottom, while the aromatic ring protruded ether into the inner pore (putative UDB pose) or into the III/IV fenestration (putative TB pose). In silico deactivation of VSDIII shifted helices S4–S5III, S5III, S6III and S6IV and tightened the TB site. In a model with activated VSDIII and three resting VSDs, MC-minimized energy profile of MEX pulled from the TB site towards lipids shows a deep local minimum due to interactions with 11 residues in S5III, P1III, S6III and S6IV. The minimum may correspond to an interim binding site for MEX in the hydrophobic path to the TB site along the lipid-exposed sides of repeats III and IV where 15 polar and aromatic residues would attract cationic blockers. The study explains numerous experimental data and suggests the mechanism of allosteric modification of the MEX binding site by VSDIII.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».