Unraveling the role of non-coding rare variants in epilepsy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Importance Despite the use of very large cohorts, the discovery of new variants has leveled off in recent years in epilepsy studies and consequently, most of the heritability is still unexplained. Rare non-coding variants have been largely ignored in studies on epilepsy, although non-coding single nucleotide variants can have a significant impact on gene expression. Objective To determine if rare non-coding deleterious variants are associated with epilepsy. Design This is a case-control study made possible by the CENet cohort. Setting This was initially a multicenter study (families and trios), although the sequencing was processed at the same facility and for the present case-control study, only unrelated individuals were drawn. Participants Patients used in this study are affected either by genetic generalized epilepsy (GGE), non-acquired focal epilepsy (NAFE) or are called ‘mixed’ (phenotype that differs from other affected relatives). Controls are unaffected parents from developmental and epileptic encephalopathy trios. Main Outcomes and Measures To assess the functional impact of non-coding variants, ExPecto, a deep learning algorithm was used. A binomial logistic regression was performed to compare the burden of rare non-coding deleterious variants between cases and controls. Results We had access to WGS from 123 GGE, 112 NAFE and 12 mixed for a total of 247 patients, as well as 377 controls. Rare non-coding highly deleterious variants were associated with GGE (OR 2.74; 95% CI 1.20-6.22), but not with NAFE (OR 0.85; 95% CI 0.27-2.67) or all epilepsy cases (OR 1.54; 95% CI 0.77-3.11) when compared with controls. Conclusion and Relevance In this study we showed that rare non-coding deleterious variants are associated with epilepsy, specifically with GGE. Larger WGS epilepsy cohort will be needed to investigate those effects at a greater resolution. Nevertheless, we demonstrated the importance of studying non-coding regions in epilepsy, a disease where new discoveries are scarce, and a high proportion of the heritability is yet to be explained. Key points Question Are non-coding single nucleotide variants (SNV) associated with epilepsy? Findings In this study we showed that patients with generalized genetic epilepsy (GGE) had significantly more rare non-coding deleterious variants than controls and non-acquired focal epilepsy (NAFE) patients. The study included 247 epilepsy patients and 377 controls who were sequenced for the whole genome. Meaning Rare non-coding SNV are associated with epilepsy, more specifically with GGE.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».