Exploiting the DNA Damaging Activity of Liposomal Low Dose Cytarabine for Cancer Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Perhaps the greatest limitation for the continually advancing developments in cancer immunotherapy remains the immunosuppressive tumor microenvironment (TME). The cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) axis is an emerging immunotherapy target, with the resulting type I interferons and transcription factors acting at several levels in both tumor and immune cells for the generation of adaptive T cell responses. The cGAS-STING axis activation by therapeutic agents that induce DNA damage, such as certain chemotherapies, continues to be reported, highlighting the importance of the interplay of this signaling pathway and the DNA damage response in cancer immunity/immunotherapy. We have developed a multi-targeted mannosylated cationic liposomal immunomodulatory system (DS) which contains low doses of the chemotherapeutic cytarabine (Ara-C). In this work, we show that entrapment of non-cytotoxic doses of Ara-C within the DS improves its ability to induce DNA double strand breaks in human ovarian and colorectal cancer cell lines, as well as in various immune cells. Importantly, for the first time we demonstrate that the DNA damage induced by Ara-C/DS translates into cGAS-STING axis activation. We further demonstrate that Ara-C/DS-mediated DNA damage leads to upregulation of surface expression of immune ligands on cancer cells, coinciding with priming of cytotoxic lymphocytes as assessed using an ex vivo model of peripheral blood mononuclear cells from colorectal cancer patients, as well as an in vitro NK cell model. Overall, the results highlight a broad immunotherapeutic potential for Ara-C/DS by enhancing tumor-directed inflammatory responses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».