A transcriptomic signature of late‐life depression
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Late‐onset Alzheimer’s disease (AD) is commonly accompanied by symptoms of depression. While genes associated with pathological AD diagnosis and mid‐life depression have been identified, the transcriptomic signature of late‐life depression has not been described. We hypothesized that neocortical gene expression would be associated with symptoms of late‐life depression proximal to death, independent of pathologic AD diagnosis and medication status. Method Bulk tissue RNA sequencing data from frontal cortex of 1,001 elderly brain donors were analyzed (mean age at death: 89.7yrs [range: 67‐108]). All donors had genotype, demographic, and clinical assessments within one year prior to autopsy, as well as detailed postmortem neuropathological characterization. Differential expression analysis was performed with robust linear modeling including technical and demographic covariates, cell type proportions, educational attainment, APOE e4 genotype, and medication status for AD‐ and depression‐prescribed drugs. We then included main effects of depressive symptom burden proximal to death (CESD‐sum) and pathologic diagnosis of AD (NIA‐Reagan criteria). Result After false discovery rate correction (FDR q<0.05), only one gene, Prader Willi/Angelman region RNA1 (PWAR1), was associated with depressive symptoms (t=5.2, q=0.005); greater PWAR1 abundance was linked to higher symptom burden. At q<0.1, 14 genes showed association. Strikingly, a majority of these genes (e.g. CTDSPL2, ACR2B‐AS1, ADGRE2, MRM1, IRF8, COL19A1) have been previously implicated in unipolar depression or bipolar disorder. Gene Set Enrichment Analysis revealed upregulation of processes related to energy metabolism (top: “oxidative phosphorylation”, p=2.1x10‐8) and downregulation of DNA modifying processes (top: “DNA conformation change”, p=2.0x10‐7), among others. Results were not changed when controlling for smoking and alcohol consumption, and no significant associations were observed for depression medication status (top q>0.23). Conclusion Here we describe a cortical transcriptomic signature of late‐life depressive symptoms. Among our top signals are genes with known links to mid‐life depression, as well as biological processes relevant to energy metabolism, synaptic plasticity, DNA modification, antigen presentation, and response to pH. Our work provides a depression‐specific expression signature for elderly frontal cortex and lays the foundation for investigation of specific mechanisms toward precision therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».