An M1/sigma‐1 receptor agonist prevents cognitive deficits, reduces amyloid plaques and neuroinflammation in a transgenic rat model of Alzheimer’s amyloid pathology.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Acetylcholinesterase inhibitors represent four out of six drugs for treating Alzheimer’s disease (AD), with time‐limited efficacy likely due to the progressive loss of cholinergic neurons. The selective allosteric M1 muscarinic and sigma‐1 receptor agonist Anavex 3‐71 (aka AF710B) [1] takes advantage of the fact that acetylcholine postsynaptic M1 muscarinic brain receptor levels remain unchanged in AD. Previously, Anavex 3‐71 treatment attenuated AD hallmarks in McGill‐R‐Thy1‐APP transgenic rats when administered at advanced stages of the AD‐like pathology [2]. However, preventive strategies instead of late treatment should be more effective in AD. Therefore, we tested whether Anavex 3‐71 administration during early amyloid pathology stages could prevent cognitive impairment, plaque deposition and neuroinflammation. Method Pre‐plaque, seven‐month‐old McGill‐R‐Thy1‐APP rats were subjected to daily oral administration of Anavex 3‐71 (10 µg/kg) for seven months. After one month of drug interruption (wash‐out), we performed Novel Object Recognition (NOR), Morris Water Maze (MWM) and Social Preference (SP) behavioural tests. Subsequently, brains were extracted, fixed and analyzed by histochemistry and immunohistochemistry. Result McGill‐APP rats had deficits in discriminating the novel object in the NOR and locating the hidden platform in the MWM compared to wild‐type littermates. Anavex 3‐71 restored the abilities of McGill‐APP rats in the NOR task to wild‐type levels and partially rescued the deficits in the MWM. In the SP task, Anavex 3‐71‐treated McGill‐APP rats exhibited diminished deficits in SP interaction time with a “stranger rat”. Treatment significantly reduced the number of mature Thioflavin‐S positive plaques in the subiculum compared to vehicle‐treated McGill‐APP rats and diminished the number of diffuse plaques in the cortex and hippocampus. Furthermore, Anavex 3‐71 treatment significantly reduced microglia and astrocyte recruitment towards CA1 hippocampal Aβ‐burdened neurons compared to untreated McGill‐APP rats. Conclusion The long‐lasting effect of Anavex 3‐71 in preventing cognitive decline of McGill‐R‐Thy1‐APP rats, even after a wash‐out period would suggest some preventative, disease‐modifying, properties of the compound over the AD‐like amyloid pathology. This is supported by the attenuation of extracellular Aβ deposition and reduced glial cell recruitment towards hippocampal neurons. [1] Fisher et al., 2016; Neurodegenerative Diseases. https://doi.org/10.1159/000440864 [2] Hall et al., 2018; Alzheimer’s & Dementia. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2017.11.009
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».