Gonadal Hormones Contribute to Sex Differences in Autoimmunity, Pathology and Behaviour in the 3×Tg‐AD Mouse Model of Alzheimer’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Sex‐dependent discrepancies in prevalence and autoimmune markers are characteristics of Alzheimer’s disease (AD). Using the 3xTg‐AD mouse model, we previously reported that adult males show early systemic autoimmunity along with behavioural dysfunction, altered epigenetic factors, and lack of plaque/tangle pathology. Conversely, adult females display less severe autoimmunity and retain AD‐like pathology and behaviour. The present study examines whether gonadal hormones play a role in the etiology of these traits in current cohorts of 3xTg‐AD mice. Method 3xTg‐AD and wild‐type mice were gonadectomized or sham‐operated at 3 months of age. After behavioural phenotyping at 6 months of age, the animals were assessed for serologic markers of autoimmunity, T splenocyte distribution, molecular markers of AD pathology, and expression of genes and histone variants associated with neurodegeneration. Result In female transgenic (AD) mice, gonadectomy resulted in reduced levels of circulating antinuclear/nucleosome autoantibodies and poorer spatial learning performance, but did not affect the T cell population. In contrast, in transgenic male animals, gonadectomy improved spatial memory and cognitive flexibility, diminished splenic CD8+ T cells, yet had no impact on anti‐nuclear/nucleosome autoantibodies. Sex hormone‐related effects on anti‐nucleosome autoantibodies led us to focus on histones. Gonadectomized AD females exhibited enhanced expression of mouse (m) and transgenic Mapt genes, consistent with reduced binding activity of the repressive histone variant macroH2A1 at the mMapt gene body, compared to their sham counterparts. In contrast, gonadectomized AD males showed reduced expression of App and H2afy genes, reduced cortical soluble Aβ42 levels, and increased macroH2A1 binding at the mPsen1 promoter, compared to sham‐operated AD males. Conclusion Female sex hormones enhance autoimmunity and spatial learning, whereas male sex hormones may be detrimental to spatial memory, cognitive flexibility, and autoimmunity in young adulthood. Furthermore, female sex hormones increase expression of the Mapt gene, but have no effect on App expression or Aβ42 levels. Conversely, male sex hormones increase App expression and Aβ42 levels, but have no effect on tau expression. Our work suggests that gonadal hormones contribute to sex differences in autoimmunity, AD‐like pathology, and “cognitive” function in this model. Moreover, histone variants may contribute to sex‐specific differences in AD pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».