Abstract 207: Autophagy Is Differentially Regulated In Leukocyte And Nonleukocyte Foam Cells During Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Atherosclerosis is characterized by a build-up of foam cells in the arterial wall, resulting from excess cholesterol uptake and accumulation of cytosolic lipid droplets (LDs). Autophagy has been shown to be atheroprotective in part by promoting the catabolism of LDs which liberates free cholesterol for efflux out of foam cells to cholesterol acceptors (ApoA-I or HDL) for removal from the body. Apart from macrophages (MΦ), vascular smooth muscle cells (VSMCs) comprise 50-70% of foam cells in the plaques. Unlike MΦ, the capacity of VSMC foam cells to metabolize cholesterol via autophagy is unknown. Here, we performed a comparative analysis of the autophagic capacity and cholesterol efflux of arterial foam cell subtypes of the atherosclerotic plaque. Atherosclerosis was induced in hypercholesterolemic autophagy reporter mice (GFP-LC3 mice receiving PCSK9-AAV and fed a Western diet). Autophagic flux in aortic digests was assessed by quantifying GFP-LC3 fluorescence after ex vivo treatment with the autophagy inhibitor Bafilomycin A1 or vehicle. MΦ foam cells displayed functional autophagy as shown by an accumulation of GFP-LC3 upon autophagy inhibition. In contrast, VSMC foam cells did not similarly accumulate GFP-LC3 upon bafilomycin treatment, suggesting dysfunction autophagy in these cells. Additionally, immunostaining of late-stage aortic roots showed MΦ, but not VSMC, foam cells induction of the active autophagy marker pATG16L1. Cell culture studies of lipid loaded MΦ and VSMC corroborated this inability for VSMCs to initiate autophagy in vivo . In vitro , MΦ foam cells effluxed cholesterol to ApoA-I (14%) and HDL (50%), whereas VSMC foam cells minimally effluxed cholesterol to HDL (7%) but not apoA-I. However, unlike MΦ foam cells, VSMC efflux was pharmacologically induced by treatment with metformin. Our data therefore demonstrates a lack of functional autophagy in VSMC, as compared to MΦ foam cells, which impairs their ability to perform cholesterol efflux. This autophagy defect in VSMC foam cells can be increased by autophagy activation using metformin, highlighting both the importance of understanding cholesterol metabolism in all foam cell populations and a new avenue to treat atherosclerosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».