LRRK2 Kinase Activity Regulates Parkinson’s Disease-Relevant Lipids at the Lysosome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lysosomal dysfunction is a hallmark of Parkinson’s disease (PD), and variants in several PD-associated genes, including LRRK2 , perturb lysosomal homeostasis. Based on this, LRRK2 kinase inhibition is being explored as a therapeutic approach for the treatment of PD. LRRK2 inhibitors reduce levels of BMP, an endolysosomal lipid involved in glycosphingolipid (GSL) catabolism, in urine from preclinical models and clinical subjects, however, the mechanisms by which LRRK2 regulates BMP and the functional significance of this change to disease are undefined. We establish that LRRK2 regulates secretion of BMP- and GSL-containing vesicles from kidney into urine and modulates BMP and GSL levels in the brain. BMP accumulates within lysosomes as a secondary response to LRRK2’s effects on the activity of glucocerebrosidase (GCase), a PD-linked enzyme involved in GSL catabolism. Alterations in BMP and GCase substrate turnover are observed in CSF from LRRK2-PD patients, highlighting the relevance of LRRK2-dependent lysosomal dysfunction in disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».