Structural, functional, and evolutionary differences between PD-L1 and PD-L2
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The PD-1/PD-L1/PD-L2 axis is a critical immune checkpoint that tips immune responses towards tolerance. This axis has been heavily targeted in cancer immunotherapy with monoclonal antibodies, which block receptor-ligand interactions. PD-L1 is constitutively expressed at low levels and is induced on nearly all tissues upon IFN-gamma signaling. In contrast, PD-L2 expression is restricted mainly to antigen presenting cells (APC)s, such as dendritic cells and macrophages. PD-L2 has a 4-fold stronger affinity for PD-1 than does PD-L1. It has been proposed that W110 of PD-L2 accounts for this affinity difference; the corresponding PD-L1 residue is A121. To test this hypothesis, we produced, in a mammalian expression system, a set of PD-L1 and PD-L2 proteins with the W and A swapped, and studied their binding to PD-1 using surface plasmon resonance. Surprisingly, rather than decreasing affinity as expected, a W110A substitution improved affinity by decreasing the off-rate. We propose a novel structural mechanism for PD-L2’s affinity advantage, one that interestingly emerged upon the evolution of placental mammals. We examined the functional effect that these structural alterations have on the PD-Ligands ability to inhibit T cell activation and found a correlation. Additionally, we discovered that PD-Ligands homo- and hetero-dimerize in a manner similar to other B7-family members, with PD-L2 displaying the strongest homo-dimerization. Collectively, these data support our hypothesis that PD-L2 expression on APCs provides an inhibitory advantage, one that may heighten the tolerogenic hurdle that an immune response must overcome during the priming phase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».