Profiling the effects of carbonic anhydrase 9/12 inhibition on tumor associated macrophage/microglia polarization in glioma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Brain tumor microenvironments, including hypoxia and acidic stress, contain a subset of stem-like neoplastic cells termed brain tumor initiating cells (BTICs) that are resistant to chemo- and radiotherapy, providing a reservoir for tumor recurrence and a desirable target for glioma treatments. In prior studies, we have shown that inhibition of carbonic anhydrases 9 and 12 (CA9/12) in combination with chemotherapeutic temozolomide effectively delayed in vivo growth in a BTIC xenograft model. CA9/12 are hypoxia-responsive genes shown to be elevated in tumors that modulate the intra- and extracellular pH in tumor microenvironments. Importantly, downstream effects of hypoxia have shown CSF-1R induction, which can polarize tumor associated macrophages/microglia (TAM) toward an immunosuppressive phenotype and further exacerbate tumor progression. We have profiled CA9/12 inhibitor-treated GBM tumors using integrative omics (kinomics/transcriptomics) and discovered a shift in kinomic activity and gene expression that suggests an immunosuppressive transition in TAMs. Validating this observation, we characterized surface expression of CD11b+ TAMs post-treatment and discovered decreased expression of MHCII (inflammatory) and increased expression of CD206 (immunosuppressive). Together, our data suggest that by understanding the immunophenotypic shift that happens in response to CA9/12 inhibition in glioma, we may be able design a treatment strategy to improve upon the effectiveness of inhibitor therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».