The oxidized phospholipid oxPAPC ameliorates septic shock by targeting the non-canonical inflammasome in macrophages
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inflammasomes are signaling complexes that link the recognition of pathogen and danger associated molecular patterns (PAMPs and DAMPs) by cytosolic pattern-recognition receptors (PPRs) to the activation of Caspase-1, leading to the release of the pro-inflammatory cytokines interleukin (IL)-1β and IL-18, and the induction of pyroptosis. In addition to the canonical inflammasome activation by Caspase-1, other inflammatory caspases including murine Caspase-11 and its human orthologs Caspase-4 and Caspase-5 participate in the non-canonical pathway in response to intracellular LPS and Gram negative bacteria escaping the phagosomes, resulting in pyroptotic cell death as well as NLRP3 inflammasome-dependent cytokine release. Contrary to the highly regulated multiprotein platform required for Caspase-1 activation in the canonical inflammasomes, non-canonical inflammatory caspases are directly activated by binding to LPS thus simultaneously act as innate sensors and effectors. It is still largely unknown how the activity of these caspases is regulated. Here we identified the oxidized phospholipid 1-Palmitoyl-2-arachidonoyl-sn- glycero-3-phosphorylcholine (oxPAPC) as a negative regulator of the non-canonical inflammasome in macrophages. In addition to its previously reported TLR4 antagonistic role, oxPAPC directly binds to Caspase-4 and Caspase-11, competes with LPS binding and consequently, inhibits LPS-induced pyroptosis, IL-1β release and septic shock in vivo. Therefore, oxPAPC and its derivatives could provide a basis for novel therapies targeting non-canonical inflammasomes during Gram-negative bacterial sepsis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».