TMEM16F regulates bystander TCR-CD3 membrane binding at the immunological synapse
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The signaling cascade induced by T cell receptor (TCR) triggering has been extensively studied, but the steps separating peptide recognition from TCR phosphorylation remain elusive. In resting T cells, the TCR CD3ɛ and ζ chains dynamically associate with the plasma membrane (PM) through electrostatic interactions with anionic lipids such as phosphatidylserine (PS). Upon ligand recognition, the CD3 chains dissociate from the PM, enabling robust signaling initiation. However, the mechanisms regulating PM dissociation remain obscure. Recent studies have highlighted the role of TMEM16F, a PS-specific scramblase, in regulating TCR signaling, but the molecular steps involved in this activity have not been identified. To study the role of TMEM16F in regulating TCR activation, we knocked-down its expression using shRNA targeting. Our results show that TMEM16F knockdown inhibited PS redistribution, which significantly reduced TCR activation. To showcase TMEM16F activity in relation to TCR signaling, we transduced T cells with a mutant form of the scramblase that constitutively redistributes PS. TMEM16F-mutant T cells showed a significant increase in proximal TCR signaling. This was directly linked with an increase in PS redistribution upon TCR engagement, which enabled the dissociation of bystander CD3ɛ chains and their participation in signaling. Our results show that PS redistribution by way of TMEM16F activity is critical for TCR signaling. Our results also establish our ability to modulate PS redistribution by targeting TMEM16F activity in order to regulate T cell activation. These findings may ultimately lead to novel approaches enabling the modulation of TCR and other immune receptor activity in T cell-based immunotherapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».