Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) synergizes with immune-checkpoint blockade (ICB) to overcome tumor resistance due to unique tumor infiltrating T-cell subsets as revealed by mass cytometry (CyTOF)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We have shown that the serine/threonine kinase glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a major regulator of programmed cell death-1 (PD-1) transcription and expression in T-cells (Taylor et al., 2016, Immunity). Further, small molecule inhibitors (SMIs) increased Tbx21 transcription for enhanced Tbet expression which suppressed Pdcd1 transcription in CD8+cytolytic T-cells. SMIs against GSK-3 are as effective as anti-PD-1 blocking antibody in the control of spontaneous pulmonary metastasis of B16 melanoma and EL-4 lymphoma cells (Taylor et al., 2018, Cancer Research). This introduced a new chemical approach to down-regulate PD-1 for the treatment of cancer. In addition, GSK-3 effects in Tbet expression can induce the expression of interferon-γ1 (IFNγ1) and granzyme B (GZMB) for enhanced cytolytic T-cell (CTL) killing of tumors suggesting that GSK-3 SMIs might synergize with check-point blockade. We now show that GSK-3α/β inhibition can cooperate with anti-PD-1 blockade to overcome tumor resistance. Using high dimensional profiling of tumor infiltrated lymphocytes (TILs) with mass cytometry (CyTOF), we show that the synergy of GSK-3 SMI and anti-PD-1 is accompanied by 2 specific findings: (i) an increase in the presence of a unique subset of CD8+ TIL effector-memory T-cells beyond that observed with anti-PD-1 alone, and (ii) the significant decrease of a subset of CD4+ suppressor regulatory T-cells (Tregs) not observed with anti-PD-1 alone. Our findings offer a small molecule approach for synergy with anti-PD-1 that leads to an increase in CD8+ T-cells and the marked decrease of Tregs in tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».